| 研究課題/領域番号 |
25450183
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| 研究機関 | 明治大学 |
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研究代表者 |
長田 恭一 明治大学, 農学部, 教授 (30271795)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 酸化コレステロール / コレステロール / ラット / 7-ketocholesterol / 代謝 |
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| 研究実績の概要 |
コレステロール酸化物（Oxc）はコレステロールが酸化されることで生成する物質であり、動脈硬化の発症や進展に関わっている。本年度研究では、性別および週齢によって4群に分けたラットにOxcを投与し、24時間後の血漿と肝臓中のOxcレベルを比較した。また、グルココルチコイドを活性型に変換すると共に7-ketocholesterol（7KC）を7β-hydroxy-cholesterol（7βOHC）に変換する酵素である11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1（11β-HSD1）の遺伝子発現レベルについて検証し、7KCのクリアランスに関して調べた。その結果、各群で血漿中の7βOHCと7KCレベルに変化はなかったが、肝臓では、7βOHCと7KCレベルに有意差は認められなかったものの、7KC変換の指標となる7βOHC／7KC比が、若齢(Y)雄群が他群と比較して有意に高くなった。また、11β-HSD1のmRNA発現量は、加齢(O)雄群が他群に比べ有意に高くなった。さらに、Y雄群はO雌群、Y雌群に比べて11β-HSD1のmRNA発現量は高くなる傾向にあり、性別で違いが生じた。よって、雄ラットは雌ラットに比べ7KCの代謝が速いのではないかと考えられた。しかし、O雄群では肝臓の7βOHC／7KC比に変化はなかったため、11β-HSD1はグルココルチコイド変換に強く作用しているとも考えられた。これらのことから、7KCの変換に関わる酵素の発現量には、性別や年齢によって影響されることが明らかになった。すなわち、人に置き換えると男性に比べて女性は7KCを体内に蓄積しやすく、加齢に伴って女性が動脈硬化が発症しやすい原因の一つである可能性が考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度の結果をふまえ、動脈硬化等の疾病に関わる7-ketocholesterolの代謝に焦点を当て、また、試験段階で性別や加齢に伴ってその代謝が変動することを見出したので、新たにこの部分を計画に加えて詳細に調べた。また、計画した胆管カニュレーションモデルでも酸化コレステロールを投与して胆汁を回収しており、現在その分析を行っているところである。以上のように、新たな検討事項を加えたために一部分析が遅れている部分があるが、そのほかは概ね順調に進展していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
胆管カニュレーションを施したラットに重水素標識した酸化コレステロール混合物あるいは7-ketocholesterolを経口投与し、回収した胆汁、血漿および種々の臓器の酸化コレステロールや代謝産物を解析する。次に、最近になって体内から検出される6-ketocholestanolについてその生成過程を調べると共に6-ketocholestanolの生体に与える作用についてラットに経口投与して脂質代謝に与える作用を検討する。また、7-ketocholesterolを対照に、肝機能、脂質代謝ならびに解毒代謝に与える影響を調べ、同じketo型の酸化コレステロールの生体に与える影響を比較検証する。
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