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2015 年度 実施状況報告書

ハロアミンの転移反応利用する含窒素化合物の新規合成

研究課題

研究課題/領域番号 25460014
研究機関大阪大学

研究代表者

村井 健一  大阪大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (70532068)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2017-03-31
キーワード複素環化学 / ハロアミン / 転位反応 / 酸化反応 / アミナール
研究実績の概要

本申請研究は、窒素原子にハロゲンが結合した「ハロアミン」について、その求電子的窒素原子の特徴を利用した反応を検討し、分子内の転移反応を中心に反応開発を展開し、含窒素化合物の新規合成法の開発を目指すものである。
本年度は、平成26年度に引き続き2-フェニルエタンアミンとシクロブタノン類から容易に合成できるテトラヒドロイソキノリン誘導体の酸化的転位反応について検討した。すでに、N‐クロロスクシンイミドを用いる窒素原子のハロゲン化(ハロアミンの形成)、転位によるイミニウム中間体の生成、水素化ホウ素ナトリウム、または炭素求核剤の導入がワンポットで連続して進行し対応する多環式テトラヒドロイソキノリン誘導体が一挙に得られることを見出している。本年度の検討で、本反応の一般性を拡張させることに成功した。すなわち、昨年度の検討では、基質は電子豊富芳香環を有する基質(ヘテロ原子置換体)に限定されていたが、本年度更にヘテロ原子を持たない基質への適用にも成功し、本転位反応の一般性の高さを明らかとした。また、トリフルオロエタノール溶媒を用いるハロアミンの新規活性化法を適用することで、歪みの大きいシクロブタノン以外のシクロアルカノンにも適用できることを見出し一般性の高いテトラヒドロイソキノリン化合物の合成法として確立した。開発した反応の有用性は、天然物crispine A及びその誘導体の簡便合成にも適用し実証した。これらの、成果はOrganic Letters誌にて発表した。
また本酸化的転位反応をインドール基質へも展開し、インドールの窒素上の保護基を適切に選択することで、同様の転位反応が進行することを見出した。得られる生成物の骨格は生物活性天然物によく見られる構造であり、今後反応を精査することで、それらの新規合成法とへ展開できると考えている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

主な研究実施計画として、(1)ヘテロ原子が置換した基質での検討、(2)電子豊富な芳香環が置換した基質での検討、(3)フルオラスアルコールを利用するハロアミンの新規活性化に取り組んでいる。まず(1)のヘテロ原子が置換した基質での検討について、N,O-アセタールの転位反応ついて検討し、置換ピロリドンの新規合成法を開発した(論文発表済み)。また、(2)電子豊富な芳香環が置換した基質での検討についても研究を実施し、テトラヒドロイソキノリン誘導体の新規合成法の開発に成功した(27年度に論文発表)。(3)フルオラスアルコールを利用するハロアミンの新規活性化についても、テトラヒドロイソキノリンの転位反応の開発過程においてその活性化法としての有用性を実証した。当初の計画の一部である分子間反応への応用は今後の課題である。
当初計画の1,2、および3の項目について一定の成果を挙げることができているので、達成度としてはおおむね良好と考えている。

今後の研究の推進方策

研究計画の大きな変更はないので研究計画に従い検討する。
これまでの検討で、本研究課題であるハロアミンを利用する酸化的転位反応が電子豊富な芳香環以外でも転位反応が進行し、当初の予想以上の高い一般性を有することを見出しつつある。昨年度までに引き続き、ベンゼン環の置換基効果、複素環の種類など基質の適用範囲を詳細に検討し、ハロアミンを利用する転位反応前駆体となる基質の設計指針を提示する。

次年度使用額が生じた理由

27年度に電子豊富な芳香環が置換した基質でのハロアミンの転位反応について検討し、テトラヒドロイソキノリン新規構築法として、速報にて研究成果を発表した。本研究過程において、当初の予想に反して電子豊富な芳香環以外でも転位反応が進行し高い一般性を有することを見出した。本申請研究では、ハロアミンを利用する転位反応前駆体となる基質の設計指針を示すことを目的としており、事業を延長し詳細に検討し、より明確な指針を提示するため。

次年度使用額の使用計画

基質の設計指針を示すために、実際に種々の基質を合成し、反応を検討する必要がある。次年度の予算は、その基質合成のための試薬代に充てる予定である。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Oxidative Rearrangement via in Situ Generated N-Chloroamine: Synthesis of Fused Tetrahydroisoquinolines2016

    • 著者名/発表者名
      Murai, Kenichi; Matsuura, Kei; Aoyama, Hiroshi; Fujioka, Hiromichi
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 18 ページ: 1314-1317

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.6b00233

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Enantioselective organocatalytic oxidation of ketamine2016

    • 著者名/発表者名
      Takizawa, Shinobu; Kishi, Kenta; Abozeid, Mohamed Ahmed; Murai, Kenichi; Fujioka, Hiromichi; Sasai, Hiroaki
    • 雑誌名

      Organic & Biomolecular Chemistry

      巻: 14 ページ: 761-767

    • DOI

      10.1039/C5OB02042E

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Oxidative Rearrangement of Cyclobutanone Derived N,O-ketals Leading to Pyrrolidone Derivatives2015

    • 著者名/発表者名
      Murai, Kenichi; Endo, Daisuke; Kawashita, Norihito; Takagi, Tatsuya; Fujioka, Hiromichi
    • 雑誌名

      Chemical & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 63 ページ: 245-247

    • DOI

      10.1248/cpb.c14-00856

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Organic synthesis based on the Beckmann fragmentation: generation of an electrophilic salt intermediate and successive C-C bond formation using Gilman reagents2015

    • 著者名/発表者名
      Fujioka, Hiromichi; Matsumoto, Nao; Ohta, Reiya; Yamakawa, Maki; Shimizu, Nozomi; Kimura, Takashi; Murai, Kenichi
    • 雑誌名

      Tetrahedron Letters

      巻: 56 ページ: 2656-2658

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2015.03.089

    • 査読あり
  • [学会発表] ハロアミンの転位反応を利用した縮環テトラヒドロイソキノリンの新規合成法の開発2015

    • 著者名/発表者名
      村井健一、〇松浦 螢、青山 浩、藤岡弘道
    • 学会等名
      第45回複素環化学討論会
    • 発表場所
      早稲田大学 国際会議場
    • 年月日
      2015-11-19 – 2015-11-21
  • [学会発表] 酸化的転位反応を利用したテトラヒドロイソキノリン誘導体の合成2015

    • 著者名/発表者名
      村井健一、〇松浦 螢、青山 浩、藤岡弘道
    • 学会等名
      第65回 日本薬学会近畿支部総会・大会
    • 発表場所
      大阪大谷大学
    • 年月日
      2015-10-17
  • [学会発表] 酸塩基組合せ条件を利用するアセタールへの高選択的求核置換反応2015

    • 著者名/発表者名
      〇松本奈央、太田礼伊也、植山佳史、村井健一、藤岡弘道
    • 学会等名
      第13回次世代を担う有機化学シンポジウム
    • 発表場所
      立命館大学びわこ・くさつ(BKC)キャンパス
    • 年月日
      2015-05-22 – 2015-05-23
  • [学会発表] トリスイミダゾリンの分子認識能を利用する不斉触媒システムの開発2015

    • 著者名/発表者名
      村井健一
    • 学会等名
      第8回有機触媒シンポジウム兼「有機分子触媒による未来型分子変換」第5回公開シンポジウム
    • 発表場所
      沖縄県市町村自治会館・自治会館ホール
    • 年月日
      2015-05-10 – 2015-05-11

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公開日: 2017-01-06  

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