特異な多環式含窒素生物活性天然物のワンポットカスケード反応による全合成研究

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460020
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 砂塚 敏明 北里大学, その他の研究科, 教授 (30226592)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 生理活性天然物 / インドール / 多環式含窒素化合物 / 特異構造 / 細胞周期阻害 / 抗マラリア活性 / グラムスケール / カスケード反応

研究概要

北里研究所において、微生物代謝産物から新規で特異な構造を有するインドールアルカロイド(多環式含窒素化合物)であるネオキサリンならびにヒドロキシアパリシンを発見した。ネオキサリンはインドールのスピロアミナール構造を、ヒドロキシアパリシンはインドール環にさらに８、６員環を有した特異な構造をしている。そして、ネオキサリンはチューブリン重合阻害により特異的に細胞周期阻害作用を示し、さらに最近、熱帯病のトリパノソーマにも効果を示し、またヒドロキシアパリシンは強い抗マラリア活性を有しているが、いずれも両天然物とも微生物による生産は極めて微量である。そこでこれら2化合物を標的化合物として効率的でしかも実用的なグラムスケール合成可能な合成法の開発を行なった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ネオキサリンの合成は、まずマジンドリンの合成で確立したフロインドリンを出発原料として立体選択的にベンジル位にリバースプレニル基を導入、続いてフラン環を開環後酸化してアルデヒドとし、ホウ酸存在下でイソシアニドを付加させエチルエステルを得た後、二度の酸化的環化反応により、ニトロンを経由してインドールのスピロアミナール構造の構築を達成した。最後に、アルドール縮合によりイミダゾール部を導入して、初のネオキサリンの全合成を達成したので、おおむね順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

引き続き、ネオキサリンに関しては、確立して合成法を活用して、類縁体の合成と誘導体の合成を行って行く。
、

研究成果

• [雑誌論文] Leucomycin A3, a 16-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A virus infection and disease progression (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Sugamata, Akihiro Sugawara, Tomokazu Nagao, Koya Suzuki, Tomoyasu Hirose, Ki-ichi Yamamoto, Masamichi Oshima, Kazuo Kobayashi, Toshiaki Sunazuka, Kiyoko S Akagawa, Satoshi Omura, Toshinori Nakayama, Kazuo Suzuki
  • 雑誌名: J Antibiot 巻: 67 ページ: 213-222
  • DOI: 10.1038/ja2013.132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Borrelidin analogues with antimalarial activity: design, synthesis and biological evaluation against Plasmodium falciparum parasites (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Sugawara, Toshiaki Tanaka, Tomoyasu Hirose, Aki Ishiyama, Masato Iwatsuki, Yoko Takahashi, Kazuhiko Otoguro, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 23 ページ: 2302-2305
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.02.075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human acidic mammalian chitinase as a novel target for anti-asthma drug design using in silico screening (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaki Wakasugi, Hiroaki Gouda, Tomoyasu Hirose, Akihiro Sugawara, Tsuyoshi Yamamoto, Kazuro Shiomi, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura, Shuichi Hirono
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 21 ページ: 3214-3220
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.03.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric total synthesis of neoxaline (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Ideguchi, Takeshi Yamada, Tatsuya Shirahata, Tomoyasu Hirose, Akihiro Sugawara, Yoshinori Kobayashi, Satoshi Omura, Toshiaaki Sunazuka
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 巻: 135 ページ: 12568-12571
  • DOI: 10.1021/ja406657v
  • 査読あり
• [雑誌論文] Observation of the controlled assembly of preclick components in the in situ click chemistry generation of a chitinase inhibitor (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomoyasu Hirose, Nobuo Maita, Hiroaki Gouda, Jun Koseki, Tsuyoshi Yamamoto, Akihiro Sugawara, Hirofumi Nakano, Shuichi Hirono, Kazuro Shiomi, Takeshi Watanabe, Hisaaki Taniguchi, K. Barry Sharpless, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 ページ: 15892-15897
  • DOI: 10.1073/pnas.1315049110
  • 査読あり
• [学会発表] マクロライド骨格をテンプレートとした新規キチナーゼ阻害剤の創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菅原章公、 真板宣夫、廣瀬友靖、合田浩明、木村紗穂莉、斉藤佳史、井上浄、山本剛、渡邉剛志、塩見和朗、中野洋文、広野修一、谷口寿章、大村智、砂塚 敏明
  • 学会等名: 第５５回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 京都府
  • 年月日: 20130918-20130920
• [学会発表] マクロライド骨格をテンプレートとした新規キチナーゼ阻害剤の創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菅原章公、真板宣夫、廣瀬友靖、木村紗穂莉、斉藤佳史、井上浄、山本剛、渡 邉剛志、塩見和朗、中野洋文、谷口寿章、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第８回年会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 20130619-20130621
• [学会発表] Total Synthesis of Novel Polycyclic Bioactive Natural Products (2013)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Sunazuka
  • 学会等名: Total Synthesis of Novel Polycyclic Bioactive Natural Products
  • 発表場所: アメリカ、ボストン
  • 年月日: 20130616-20130621
  • 招待講演
• [学会発表] マクロライド骨格をテンプレートとした新規キチナーゼ阻害剤の創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菅原章公、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 新学術領域第４回公開シンポジウム
  • 発表場所: 茨城県
  • 年月日: 20130528-20130529
• [学会発表] Practical Synthesis of Bioactive Natural products by Organocatalysts (2013)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Sunazuka
  • 学会等名: 新学術領域（有機触媒）第４回公開シンポジウム
  • 発表場所: 滋賀県
  • 年月日: 20130527-20130528
  • 招待講演
• [備考] 北里大学北里生命科学研究所、大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp