がん選択的なRNA干渉治療薬の開発に向けた核酸デリバリーシステムに関する研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460041
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 浅井 知浩 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (00381731)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 合成致死性 / がん / siRNA / PARP1 / PTEN

研究実績の概要

本研究では、合成致死性に基づくsiRNA医薬品の開発を目的とし、合成致死遺伝子としてphosphatase and tensin homolog deleted from chromosome 10（PTEN）とpoly [ADP-ribose] polymerase 1（PARP1）の組み合わせに着目した。両者はともにDNA修復に関与するとされ、PTENは約半数のがんで欠損が認められている。そこで、PTEN欠損がん細胞を用い、PARP1を標的としたsiRNA（siPARP1）の合成致死誘導能を検討した。siRNAのベクターには、我々が開発したdicetyl phosphate-tetraethylenepentamine-based polycation liposomes（TEPA-PCL）を用いた。各種培養細胞に対しsiPARP1を導入したところ、正常細胞およびPTEN陽性がん細胞と比較し、PTEN欠損がん細胞においてDNA損傷とアポトーシス細胞の有意な増加が認められた。siPARP1は、PTEN欠損がん細胞に対して選択的な抗がん効果を示し、その効果はPARP1の低分子阻害剤であるOlaparibと比較して有意に高かった。さらに、PTEN陽性がん細胞のPTENとPARP1の双方をノックダウンしたところ、PARP1単独ノックダウン時には認められなかった増殖抑制効果が観察された。以上より、PTEN欠損がん細胞にsiPARP1を導入することにより、DNA修復機構の破綻に起因する合成致死を効果的に誘導できることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Neuroprotection against cerebral ischemia/reperfusion injury by intravenous administration of liposomal fasudil (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuta T, Asai T, Sato A, Namba M, Yanagida Y, Kikuchi T, Koide H, Shimizu K, Oku N
  • 雑誌名: Int. J. Pharm. 巻: 506 ページ: 129-137
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2016.04.046.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Specific delivery of an immunosuppressive drug to splenic B cells by antigen-modified liposomes and its anti-allergic effect (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Miyauchi H, Urakami T, Yamamura-Ichikawa K, Yonezawa S, Asai T, Oku N
  • 雑誌名: J Drug Target 巻: - ページ: 1-29
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] One-step encapsulation of siRNA between lipid-layers of multi-layer polycation liposomes by lipoplex freeze-thawing (2016)
  • 著者名/発表者名: Koide H, Okamoto A, Tsuchida H, Ando H, Ariizumi S, Kiyokawa C, Hashimoto M, Asai T, Dewa T, Oku N
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 228 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2016.01.032.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhanced efficacy of doxorubicin by microRNA-499-mediated improvement of tumor blood flow (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, Asai T, Ryu S, Ando H, Maeda N, Dewa T, Oku N
  • 雑誌名: J. Clin. Med. 巻: 5 ページ: 10
  • DOI: 10.3390/jcm5010010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Treatment of stroke with liposomal neuroprotective agents under cerebral ischemia conditions (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuta T, Ishii T, Asai T, Sato A, Kikuchi T, Shimizu K, Minamino T, Oku N
  • 雑誌名: Eur J Pharm Biopharm. 巻: 97 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.ejpb.2015.09.020.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Susceptibility of PTEN-positive metastatic tumors to small interfering RNA targeting the mammalian target of rapamycin (2015)
  • 著者名/発表者名: Koide H, Asai T, Kato H, Yonenaga N, Yokota M, Ando H, Dewa T, Nango M, Maeda N, Oku N
  • 雑誌名: Nanomedicine 巻: 11 ページ: 185-194
  • DOI: 10.1016/j.nano.2014.09.003.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Combination effects of siRNA and Verteporfin in the treatment of breast cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Hashimoto, Tomohiro Asai, Naoto Oku
  • 学会等名: 13th US-Japan Symposium on Drug Delivery Systems
  • 発表場所: Maui, USA
  • 年月日: 2015-12-18 – 2015-12-18
• [学会発表] Synthetic lethality-based therapy for PTEN-deficient cancer by silencing of PARP1 gene (2015)
  • 著者名/発表者名: Hideki Isomura, Yokota Masafumi, Tomohiro Asai, Kosuke Shimizu, Takehisa Dewa, Naoto Oku
  • 学会等名: 13th US-Japan Symposium on Drug Delivery Systems
  • 発表場所: Maui, USA
  • 年月日: 2015-12-18 – 2015-12-18
• [学会発表] RNA干渉治療に向けた新規脂質ナノ粒子の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅井知浩、奥 直人
  • 学会等名: 第4回創剤カンファレンス静岡
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-11
• [学会発表] 新規ポリアミン脂質誘導体を用いたsiRNAベクターの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅井知浩、岡本彩香、李 嬌、宋 復燃、出羽毅久、奥 直人
  • 学会等名: 第37回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-11-20 – 2015-11-20
• [学会発表] 新規リポソームベクターを用いたsiRNAデリバリー (2015)
  • 著者名/発表者名: 宋 復燃、岡本彩香、李 嬌、小出裕之、浅井知浩、出羽毅久、奥 直人
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2015
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-11-01 – 2015-11-01
• [学会発表] PLK1 knockdown with lipid nanoparticles encapsulating siRNA for the treatment of cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Okamoto, Noriaki Okada, Tomohiro Asai, Tetsuo Minamino, Eisuke Mekada, Naoto Oku
  • 学会等名: 2015 AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2015-10-27 – 2015-10-27
• [学会発表] 脂質ナノ粒子を用いた小分子RNAデリバリー技術の開発とがん治療への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅井知浩、出羽毅久、奥 直人
  • 学会等名: 日本油化学会第54回年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-09-10 – 2015-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] microRNA全身送達による新規がん治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安藤英紀、浅井知浩、奥 直人
  • 学会等名: 第24回DDSカンファランス
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2015-09-04 – 2015-09-04
• [学会発表] Highly efficient RNAi with low concentration of siRNA using novel polycation liposome (2015)
  • 著者名/発表者名: Jiao Li, Sho Ryu, Ayaka Okamoto, Tomohiro Asai, Takehisa Dewa, Naoto Oku
  • 学会等名: 第61回日本薬学会東海支部総会・大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-04 – 2015-07-04
• [学会発表] リポソームDDSを用いた脳梗塞治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅井知浩、福田達也、奥 直人
  • 学会等名: 第31回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-03 – 2015-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] 核酸医薬DDS技術開発におけるデリバリー担体の評価技術 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥 直人、浅井知浩
  • 学会等名: 日本薬剤学会第30年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] siRNA内封脂質ナノ粒子を用いたPLK1ノックダウンによるがん治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本彩香、岡田憲明、浅井知浩、南野哲男、目加田英輔、奥 直人
  • 学会等名: 日本薬剤学会第30年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-21
• [学会発表] 抗体修飾脂質ナノ粒子を用いた腫瘍選択的siRNA送達技術の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本彩香、岡田憲明、浅井知浩、清水広介、南野哲男、目加田英輔、奥 直人
  • 学会等名: 第15回遺伝子・デリバリー研究会シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-01 – 2015-05-01
• [学会発表] PTEN変異に基づく合成致死性を利用したがん治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 磯村秀樹、横田将史、浅井知浩、清水広介、出羽毅久、奥 直人
  • 学会等名: 第15回遺伝子・デリバリー研究会シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-01 – 2015-05-01
• [図書] DDSキャリア作成プロトコル集 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅井知浩, 奥 直人
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: シーエムシー出版
• [備考] 静岡県立大学薬学部医薬生命化学
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/radiobio/mbc/Home.html