研究課題
基盤研究(C)
膜脂肪酸の飽和化と異常タンパク質の蓄積によるIRE1の活性化の比較解析をおこなった。その結果、異常タンパク質の蓄積時にはIRE1は高度に多量体化（クラスター化）し活性化するのに対し、膜脂肪酸の飽和化時にはクラスター化せずに活性化することを見出した。すなわち、膜脂肪酸の飽和化によるIRE1の活性化は異常タンパク質の蓄積によるものと質的に異なることが示唆された。現在、リン酸化などのIRE1の翻訳後修飾に違いがないか解析を進めている。またこれまでに膜脂肪酸の飽和化による小胞体ストレス応答（UPR） の活性化に関わる小胞体膜タンパク質ERUMS1（ER-membrane protein required for UPR induced by membrane lipid saturation ）を見出している。ERUMS欠損マウス繊維芽細胞（MEF）を樹立し、解析したところ、ERUMS欠損MEFでは膜脂肪酸の飽和化によるUPRの活性化が著しく抑制されていた。一方、ツニカマイシンによるUPRにはERUMS欠損の影響はなかった。このERUMS欠損MEFに、レトロウイルスによりERUMSを安定発現させたところ、膜脂肪酸の飽和化によるUPRの活性化が野生型MEFと同様にみられた。この実験系にERUMSの欠損／点変異体を供することで、ERUMSの作用機構を解析していく予定である。
2: おおむね順調に進展している
小胞体ストレス応答分子IRE1の活性化が、異常タンパク質の蓄積時と膜脂肪酸の飽和化時で質的に異なることを示した。またERUMSの作用機構を解析する上で重要な実験系を確立することができた。これらの結果を基点に、膜リン脂質 飽和脂肪酸鎖による小胞体ストレス応答活性化機構の解明が更に進むことが期待され、本研究はおおむね順調に進展していると判断した。
以下の点について研究を推進していく。・膜リン脂質 飽和脂肪酸により活性化するIRE1, PERK シグナル複合体の解析・膜脂肪酸の飽和化時におけるIRE1の翻訳後修飾解析・ERUMSの作用機構の解明
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