研究課題
慢性骨髄増殖性腫瘍患者で同定されたチロシンキナーゼJAK2の点変異体 (V617F) は、細胞増殖や腫瘍形成を誘導する強力な癌遺伝子産物である。しかしながら、現在まで、JAK2の点変異が慢性骨髄増殖性腫瘍の発症を引き起こすメカニズムは不明である。本研究では、定量的リン酸化プロテオーム解析を行い、JAK2V617F変異体の下流で特異的にリン酸化されるタンパク質を探索し、それらの機能を解析することにより、慢性骨髄増殖性腫瘍の発症機構の解明をめざした。JAK2V617F変異体の下流では、エリスロポエチン受容体 (EpoR) やRNAヘリカーゼDDX5のリン酸化が誘導されることを見出した。EpoRの細胞内領域に存在するリン酸化チロシン残基を全てフェニルアラニンに置換した非リン酸化EpoR変異体 (EpoR-YF) を作製し、JAK2V617変異体が誘導するがん化シグナルに及ぼすリン酸化EpoRの影響を検討した。その結果、EpoR-YF変異体は、JAK2V617F変異体との結合やJAK2V617F変異体の活性化には影響を及ぼさなかったが、JAK2V617F変異体が誘導する細胞増殖や腫瘍形成を完全に阻害した。したがって、EpoRのリン酸化は、JAK2V617F変異体の発がん誘導に必須の役割を果たすことが明らかになった。また、野生型JAK2発現細胞に比べて、JAK2V617F変異体発現細胞では、DDX5の発現が亢進していることを見出した。shRNAを用いて、JAK2V617F変異体発現細胞におけるDDX5の発現を抑制すると、増殖能や腫瘍形成能が顕著に抑制されたことから、JAK2V617F変異体は、DDX5の発現誘導を介して発がんシグナルを活性化することが示唆された。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (14件) (うち招待講演 1件)
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