ダウン症マウスモデルの脳発達遅滞および記憶学習障害の分子基盤解明と炎症亢進

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460077
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 石原 慶一 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (80340446)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ダウン症 / 胎仔脳 / 炎症細胞 / 原因遺伝子

研究実績の概要

ダウン症 (DS) モデルマウスであるTs1Cjeマウスの胎仔脳において発現するmRNA量をアイクロアレイを用いて野生型マウスと比較検討し，炎症細胞関連分子の発現異常を見出している。そこで，本年度はこの炎症細胞関連遺伝子群の発現変動の原因トリソミー遺伝子の同定を試みた。まず，原因遺伝子がコードされるトリソミー領域を限定するために，Ts1Cjeマウスのトリソミー領域よりも狭い範囲がトリソミーとなったTs1Rhrマウスの胎仔脳でも炎症細胞関連遺伝子群の発現について検討したところ，Ts1Cjeマウスと同様の発現異常が見られたことから，Ts1Rhrトリソミー領域に炎症関連遺伝子の発現異常の原因遺伝子が存在していることが明らかとなった。さらに，原因遺伝子の候補として2つかの遺伝子に着目し，各ヘテロ欠損マウスとTs1Cjeマウスとの交配によって作出した標的遺伝子のみが正常コピー数となったDSマウスを作出した。そのうち，1つの着目遺伝子のみを正常コピー数としたTs1Cjeマウスにおいて炎症細胞関連分子の発現異常が改善されたことから，この着目遺伝子が本異常表現型の原因トリソミー遺伝子であることが明らかとなった。さらに，FACS解析により，Ts1Cjeマウスの胎仔脳での炎症細胞数の異常も捉えることに成功し，加えて，この炎症細胞数の異常も先ほど同定した原因遺伝子の3倍体化が原因であることを突き止めた。

研究成果

• [雑誌論文] Ts1Cje Down syndrome model mice exhibit environmental stimuli-triggered locomotor hyperactivity and sociability concurrent with increased flux through central dopamine and serotonin metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimohata A, Ishihara K, Hattori S, Miyamoto H, Morishita H, Ornthanalai G, Raveau M, Ebrahim AS, Amano K, Yamada K, Sago H, Akiba S, Mataga N, Murphy NP, Miyakawa T, Yamakawa K.
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 293 ページ: 1-12
  • DOI: doi: 10.1016/j.expneurol.2017.03.009.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Comprehensive Diverse '-omics' Approach to Better Understanding the Molecular Pathomechanisms of Down Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishihara K, Akiba S.
  • 雑誌名: Brain Sciences 巻: 44 ページ: 1-14
  • DOI: doi: 10.3390/brainsci7040044.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] ダウン症マウスモデル脳の異常表現型と発現変動分子 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石原慶一
  • 学会等名: 第39回分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Comparative metallo- and element-omics profiling reveals aberrant copper contents in the brain of Ts1Cje, a mouse model for Down syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishihara K, Kawashita E, Yamakawa K, Sago H, Akiba S
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [備考] 京都薬科大学 病態生化学分野
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/byoutai/index.html