| 研究実績の概要 |
細胞表面や細胞外マトリクスに存在する硫酸化糖鎖が, 受容体を介して細胞内にシグナルを入力し, 細胞機能の制御に働く場合がある. この機能は, 硫酸化糖鎖の量・糖鎖長・硫酸化構造によって調節されるため, 硫酸化糖鎖の合成異常は細胞機能に影響を与え, 疾患の原因となり得る. 硫酸化糖鎖の合成異常を起こした遺伝子欠損マウスを解析した結果, 炎症性疾患の病態が重篤に現れ, この現象がマクロファージの過剰な応答に起因する可能性が示唆された. 本研究では, 硫酸化糖鎖の変化が, Toll-like受容体およびイオンチャネル型プリン(P2X)受容体からインフラマソームの活性化を経てサイトカインの産生を起こすマクロファージの炎症シグナル経路に与える影響を検討し, これに関連する“疾患糖鎖”を糖鎖構造・生合成の面から明らかにすることを目的としている. 平成２６年度は, 内因性の Danger Signal として Toll-like 受容体に認識されるプロテオグリカンの一つ, ビグリカン上の糖鎖に注目し, EXTL2 がビグリカン上の Danger Signal として働く硫酸化糖鎖の合成を下方に制御することを示した.平成２７年度は, 硫酸化糖鎖によって活性化される炎症反応を阻害する低分子化合物のスクリーニングを行なったが, 阻害活性をもつ候補化合物を得るには至らなかった. しかし, 新たに構築した別のアッセイ系で, 硫酸化糖鎖合成酵素遺伝子の発現を阻害する低分子化合物を見出すことができた. 本年度の結果を基に, 炎症を基盤とした疾患の発症に関わる「疾患関連糖鎖」の生合成制御機構を人為的に操作し, 炎症を抑制することができる可能性がある.
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