アレルギー・動脈硬化・癌の新規薬物標的としてのsPLA2-IIIの機能解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460087
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 武富 芳隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子研究分野, 主席研究員 (40365804)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 脂質代謝 / アレルギー / 動脈硬化 / 大腸癌 / ホスホリパーゼA2 / 脂質メディエーター

研究実績の概要

①sPLA2-Ⅲを起点としてLPA経路が肥満細胞成熟を促進する事を見出した。sPLA2-Ⅲは皮膚リン脂質PEを分解してLPAを動員した。LPA1受容体は肥満細胞と周縁局所環境に発現していた。肥満細胞成熟はLPA産生酵素或はLPA1受容体の阻害により不全を生じた。LPA1欠損マウスの肥満細胞は未成熟なため即時型アレルギー低応答性であった。以上より、sPLA2-Ⅲは細胞外PEを分解してLPAを動員し、このLPAが肥満細胞と局所環境のLPA1に受容され肥満細胞は成熟する事が示唆された。
②sPLA2はリポ蛋白質リン脂質を分解して変性LDLを生成し、動脈硬化を促進する事が想定されてきたが、生体内で本過程を担う責任酵素は未同定であった。我々はsPLA2-Ⅲがこれに該当する事を見出した。本酵素は動脈硬化巣の血管内皮細胞と泡沫化マクロファージに局在していた。本酵素依存的に生じた変性LDLはマクロファージの泡沫化を促進した。LDL受容体欠損マウスが呈する動脈硬化巣は本酵素欠損により減少した。欠損群では血中LDLが増加した。マクロファージと非骨髄系細胞の酵素欠損により動脈硬化巣はそれぞれ減少した。LDL増加は非骨髄系の酵素欠損により再現された。本酵素はm-Calpain依存的に血管透過性を亢進させた。以上より、sPLA2-Ⅲはリポ蛋白質の分解変性によりマクロファージの泡沫化と血管内皮の透過性を制御することで動脈硬化を進展させる事が考えられた。
③我々は大腸癌組織でのsPLA2-Ⅲ発現量と癌の悪性度が相関する事を報告した。ここではsPLA2-Ⅲの大腸疾患における役割を解析した。本酵素は大腸上皮細胞に発現していた。本酵素の欠損マウスでは前癌病変と大腸癌が改善した。更に、欠損群では大腸炎発症には影響なく持続的な炎症からの回復が向上するため病態が改善した。この時の欠損群の大腸組織では大腸炎促進性リゾリン脂質が減少した。よって、sPLA2-Ⅲは大腸組織の恒常性の制御を介して大腸の慢性炎症を促進するものと考えられた。

備考

【受賞】
東京都医学総合研究所発表会優秀賞「細胞外リン脂質代謝は皮膚バリア恒常性を制御する」2015年12月21日
Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases. ONO Travel Award「Skin abnormalities in group III sPLA2-deficient mice」2015年7月13日

研究成果

• [国際共同研究] University of Washington(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Washington
• [国際共同研究] CNRS et Universite de Nice(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: CNRS et Universite de Nice
• [国際共同研究] Yeungnam University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Yeungnam University
• [国際共同研究] KU Leuven-University of Leuven(ベルギー)
  • 国名: ベルギー
  • 外国機関名: KU Leuven-University of Leuven
• [雑誌論文] Group X phospholipase A2 releases ω3 polyunsaturated fatty acids to suppress colitis and promote sperm fertility. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murase R, Sato H, Yamamoto K, Ushida A, Nishito Y, Ikeda K, Kobayashi T, Yamamoto T, Taketomi Y, Murakami M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 ページ: 6895-6911
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.715672
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NecroX-5 suppresses IgE/Ag-stimulated anaphylaxis and mast cell activation by regulating the SHP-1-Syk signaling module. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li X, Kwon O, Kim DY, Taketomi Y, Murakami M, Chang HW.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 71 ページ: 198-209
  • DOI: 10.1111/all.12786
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Specificity of secreted phospholipase A2s for natural membrane phospholipids. Methods Enzymol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Miki Y, Sato S, Murase R, Taketomi Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Methods Enzymol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunological regulation by secreted phospholipase A2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Yamamoto K, Miki Y, Murase R, Sato H, Taketomi Y.
  • 雑誌名: Adv Immunol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic regulation by secreted phospholipase A2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Taketomi Y, Sato H.
  • 雑誌名: Inflamm Regener 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
• [雑誌論文] 分泌性ホスホリパーゼA2とアレルギー疾患. (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上誠, 三木寿美, 山本圭, 武富芳隆.
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
• [雑誌論文] 肥満細胞と脂質メディエーター. (2016)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 雑誌名: 皮膚アレルギーフロンティア 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
• [雑誌論文] The role of group IIF secreted phospholipase A2 in epidermal homeostasis and hyperplasia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Miki Y, Sato M, Taketomi Y, Nishito Y, Taya C, Muramatsu K, Ikeda K, Taguchi R, Kambe N, Kabashima K, Lambeau G, Gelb MH, Murakami M.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 212 ページ: 1901-1919
  • DOI: 10.1084/jem.20141904
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phospholipase A2 group III and group X have opposing associations with prognosis in colorectal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazama S, Kitayama J, Hiyoshi M, Taketomi Y, Murakami M, Nishikawa T, Tanaka T, Tanaka J, Kiyomatsu T, Kawai K, Hata K, Yamaguchi H, Nozawa H, Ishihara S, Sunami E, Watanabe T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 35 ページ: 2983-2990
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary cilium suppression by SREBP1c involves distortion of vesicular trafficking by PLA2G3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gijs HL, Willemarck N, Vanderhoydonc F, Khan NA, Dehairs J, Derua R, Waelkens E, Taketomi Y, Murakami M, Agostinis P, Annaert W, Swinnen JV.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: 26 ページ: 2321-2332
  • DOI: 10.1091/mbc.E14-10-1472
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A new era of secreted phospholipase A2 (sPLA2). (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Sato H, Miki Y, Yamamoto K, Taketomi Y.
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 56 ページ: 1248-1261
  • DOI: 10.1194/jlr.R058123
  • 査読あり
• [雑誌論文] sPLA2と炎症. (2015)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 23 ページ: 492-498
• [雑誌論文] アレルギーと脂質代謝. (2015)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 63 ページ: 585-592
• [雑誌論文] 全身の代謝を制御するmetabolic sPLA2の発見. (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰, 武富芳隆, 村上誠.
  • 雑誌名: 新学術領域研究「生命応答を制御する脂質マシナリー」ニュースレター 巻: 5 ページ: 24-26
• [学会発表] 脂質メディエーターと免疫調節. (2016)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-03-26 – 2016-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] リゾホスファチジン酸はマスト細胞の成熟に関わる. (2015)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 可野邦行, 青木淳賢, 村上誠.
  • 学会等名: BMB2015 (第38回日本分子生物学会年会, 第88回日本生化学会大会 合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Skin abnormalities in group III sPLA2-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y, Endo Y, Yamamoto K, Kobayashi T, Murakami M.
  • 学会等名: Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases (14th International Conference)
  • 発表場所: SOFITEL CHAIN BRIDGE HOTEL (Budapest, Hungary)
  • 年月日: 2015-07-12 – 2015-07-15
  • 国際学会
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA2は皮膚バリア恒常性に関わる. (2015)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 遠藤由妃, 山本圭, 小林哲幸, 村上誠.
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 一橋大学一橋講堂(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-29
• [図書] Bioactive Lipid Mediators: Current Reviews and Protocols. Eds. by Yokomizo T and Murakami M. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Taketomi Y.
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Springer
• [図書] 疾患モデルの作製と利用－脂質代謝異常と関連疾患 下巻. (2015)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [備考] 表皮細胞酵素が生理活性脂質作製し皮膚の分化・増殖促す東京都医学総研などが仕組みを発見
  • URL: http://www.nikkan.co.jp/news/nkx1020151015eaae.html
• [備考] 皮膚の健康と病気を調節する脂質の新しい役割の発見
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20151013/
• [備考] 皮膚の健康と病気を調節する脂質の新しい役割の発見
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/lipid/Research/research11.html