膜輸送体OCTN1による神経細胞の機能制御機構とうつ病治療への応用に関する研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460092
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中道 範隆 金沢大学, 薬学系, 准教授 (10401895)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 脳・神経 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 薬理学 / 輸送担体

研究実績の概要

昨年度の研究成果により、カルニチン/有機カチオントランスポーターOCTN1の遺伝子欠損マウス（octn1-/-）マウスでは、三環系抗うつ薬imipramine（IMP）の薬効が増強されることを見出した。そこで、OCTN1のIMPに対する影響が、IMPの体内動態変動によるものかを検討したが、IMP投与後の脳中および血漿中濃度に野生型マウスおよびoctn1-/-マウス間で変化は見られなかった。一方、側脳室の脈絡叢に機能的なOCTN1が発現しており、OCTN1の典型基質であるergothioneine（ERGO）の脳脊髄液からの排出を促進することを見出した。したがって、脳細胞間液中のIMP濃度がoctn1-/-マウスで高くなり、その薬効が増強された可能性が考えられる。
また、これまでに神経幹細胞に発現するOCTN1がERGOを細胞内に取り込むことにより、神経細胞への分化を促進することを見出していたが、その細胞内機構についてはほとんど解明されていなかった。そこでERGOがアミノ酸であることに着目し、アミノ酸受容センサーmTORのシグナル伝達が関与する可能性について検討を加えた。マウス由来培養神経幹細胞にERGOを曝露すると、リン酸化mTORの発現が増加し、さらに神経栄養因子NT4/5が誘導された。また、mTOR阻害剤、NT4/5受容体阻害剤、それら下流シグナル経路阻害剤のいずれの同時添加によっても、ERGOによる神経分化促進は有意に抑制された。したがって、OCTN1により神経幹細胞内に取り込まれたERGOは、mTORの活性化を介して神経栄養因子を誘導し、神経細胞への分化を促進すると推察される。

研究成果

• [雑誌論文] Food-derived hydrophilic antioxidant ergothioneine is distributed to the brain and exerts antidepressant effect in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Nakamichi, Keigo Nakayama, Takahiro Ishimoto, Yusuke Masuo, Tomohiko Wakayama, Hirotaka Sekiguchi, Keita Sutoh, Koji Usumi, Shoichi Iseki and Yukio Kato
  • 雑誌名: Brain Behav 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A mutation in SLC22A4 encoding an organic cation transporter expressed in the cochlea strial endothelium causes human recessive non-syndromic hearing loss DFNB60 (2016)
  • 著者名/発表者名: Mariem Ben Said, M’hamed Grati, Takahiro Ishimoto, Bing Zou, Imen Chakchouk, Qi Ma, Qi Yao, Bouthaina Hammami, Denise Yan, Rahul Mittal, Noritaka Nakamichi, Abdelmonem Ghorbel, Lingling Neng, Mustafa Tekin, Xiao Rui Shi, Yukio Kato, Saber Masmoudi, Zhongmin Lu, Mounira Hmani and Xuezhong Liu
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 135(5) ページ: 513-524
  • DOI: 10.1007/s00439-016-1657-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Localizatoin of xenobiotic transporter OCTN1/SLC22A4 in hepatic stellate cells and its protective role in liver fibrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yaliang Tang, Yusuke Masuo, Yoshio Sakai, Tomohiko Wakayama, Tomoko Sugiura, Ryuichi Harada, Takuya Komura, Noritaka Nakamichi, Hirotaka Sekiguchi, Keita Sutoh, Koji Usumi, Shoichi Iseki, Shuichi Kaneko and Yukio Kato
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2016.02.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possible activation by the green tea amino acid theanine of mammalian target of rapamycin signaling in undifferentiated neural progenitor cells in vitro (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Takarada, Noritaka Nakamichi, Ryota Nakazato, Takami Kakuda, Hiroshi Kokubo, Shinsuke Ikeno, Saki Nakamura, Nobuyuki Kuramoto, Eiichi Hinoi and Yukio Yoneda
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulation of slc38a1 gene along with promotion of neurosphere growth and subsequent neuronal specification in undifferentiated neural progenitor cells exposed to theanine (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Takarada, Masato Ogura, Noritaka Nakamichi, Takami Kakuda, Ryota Nakazato, Hiroshi Kokubo, Shinsuke Ikeno, Saki Nakamura, Takaya Kutsukake, Eiichi Hinoi and Yukio Yoneda
  • 雑誌名: Neurochem Res 巻: 41(1-2) ページ: 5-15
  • DOI: 10.1007/s11064-015-1591-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Organic cation transporter Octn1-mediated uptake of food-derived antioxidant ergothioneine into infiltrating macrophages during intestinal inflammation in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Takuya Shimizu, Yusuke Masuo, Saki Takahashi, Noritaka Nakamichi and Yukio Kato
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 30(3) ページ: 231-239
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2015.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gene ablation of carnitine/organic cation transporter 1 reduces gastrointestinal absorption of 5-aminosalicylate in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Takuya Shimizu, Ai Kijima, Yusuke Masuo, Takahiro Ishimoto, Tomoko Sugiura, Saki Takahashi, Noritaka Nakamichi and Yukio Kato
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 38(5) ページ: 774-780
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00109
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] DNA核酸が神経細胞の成熟に及ぼす影響の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹田 有花, 中道 範隆, 増尾 友佑, 関口 博太, 須藤 慶太, 宇住 晃治, 加藤 将夫
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [学会発表] マウスミクログリアにおける有機カチオン膜輸送体OCTN1の機能的発現 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西島ひかり, 石本尚大, 中道 範隆, 増尾 友佑, 加藤 将夫
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [学会発表] ヒト肝ミクロソームを用いたモノアミン酸化酵素基質薬のin vivo代謝安定性予測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 葵, 増尾 友佑, 永森 收志, 林 和輝, 中道 範隆, 金井 好克, 加藤 将夫
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [学会発表] 水溶性アミノ酸エルゴチオネインによる神経分化促進メカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石本 尚大, 中道 範隆, 増尾 友佑, 加藤 将夫
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] 有機カチオン膜輸送体OCTN1遺伝子欠損はGABAアンタゴニストペンチレンテトラゾールの効果を減弱させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山 美沙, 中道 範隆, 増尾 友佑, 加藤 将夫
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] 内因性尿毒症物質インドキシル硫酸によるOATP1B1のlong-lasting inhibition (2015)
  • 著者名/発表者名: 小木 達也, 増尾 友佑, 藤田 健一, 北村 正典, 中道 範隆, 佐々木 康綱, 国嶋 崇隆, 加藤 将夫
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
  • 年月日: 2015-11-12 – 2015-11-14
• [学会発表] マウスにおいてGABA作用薬の薬効は有機カチオントランスポーターOCTN1に影響される (2015)
  • 著者名/発表者名: 西山 美沙, 中道 範隆, 増尾 友佑, 加藤 将夫
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
  • 年月日: 2015-11-12 – 2015-11-14
• [学会発表] OCTN1-mediated uptake of ergothioneine protects from tobacco smoke-induced oxidative damage (2015)
  • 著者名/発表者名: Carsten Ehrhardt, Sabrina Nickel, Mohammed Ali Selo, Caoimhe G. Clerkin, Paul R. Reynolds, Yukio Kato, Noritaka Nakamichi, Brian N. Talbot and John J. Walsh
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
  • 年月日: 2015-11-12 – 2015-11-14
• [学会発表] メタボローム解析による膜輸送体SLC22A4の糖代謝への関与の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大庭 悠里, 増尾 友佑, 山田 耕平, 中道 範隆, 国嶋 崇隆, 加藤 将夫
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
  • 年月日: 2015-11-12 – 2015-11-14
• [学会発表] ラットを用いたOatp典型的阻害剤シクロスポリンの薬物相互作用に関するin vitro-in vivo定量的評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田口 貴之, 増尾 友佑, 小木 達也, 中道 範隆, 加藤 将夫
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
  • 年月日: 2015-11-12 – 2015-11-14
• [学会発表] 膜輸送体OCTN1遺伝子変異体によるビグアニドの輸送特性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 二木 梓, 増尾 友佑, 中道 範隆, 加藤 将夫
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
  • 年月日: 2015-11-12 – 2015-11-14
• [学会発表] Functional expression of carnitine/organic cation transporter OCTN1/SLC22A4 in hepatic stellate cell (2015)
  • 著者名/発表者名: Yaliang Tang, Yusuke Masuo, Noritaka Nakamichi and Yukio Kato
  • 学会等名: AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orange Country Convention Center (Orlando)
  • 年月日: 2015-10-25 – 2015-10-29
  • 国際学会
• [学会発表] Ergothioneine promotes neuronal differentiation via induction of neurotrophin 5 in cultured neural stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo and Yukio Kato
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県）
  • 年月日: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [学会発表] Inhibition of multidrug resistance-associated proteins exerts cytotoxicity to neuroblastoma without neurotoxicity (2015)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Nakamichi, Yoshihide Yamauchi, Yusuke Masuo and Yukio Kato
  • 学会等名: 25th Biennial Meeting ISN-APSN
  • 発表場所: Cairns Convention Centre (Cairns)
  • 年月日: 2015-08-23 – 2015-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis on mechanisms underlying promotion of neuronal differentiation by ergothioneine in neural stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ishimoto, Noritaka Nakamichi, Yusuke Masuo and Yukio Kato
  • 学会等名: 25th Biennial Meeting ISN-APSN
  • 発表場所: Cairns Convention Centre (Cairns)
  • 年月日: 2015-08-23 – 2015-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] タモギエキス末含有成分エルゴチオネインのストレス性精神障害に及ぼす作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三田村 萌恵, 中道 範隆, 石本 尚大, 中山 敬悟, 増尾 友佑, 関口 博太, 須藤 慶太, 杉 正人, 宇住 晃治, 加藤 将夫
  • 学会等名: 第10回遺伝子栄養学研究会学術集会
  • 発表場所: 北広島クラッセホテル（北海道）
  • 年月日: 2015-08-02 – 2015-08-02
• [学会発表] 膜輸送体OCTN1/SLC22A4によるエルゴチオネイン脳内分布は神経新生を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 石本 尚大, 中道 範隆, 中山 敬悟, 増尾 友佑, 加藤 将夫
  • 学会等名: 第10回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 慶應義塾大学薬学部（東京都）
  • 年月日: 2015-06-09 – 2015-06-10
• [備考] 金沢大学分子薬物治療学研究室ウェブサイト
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~bunyaku/