網羅的発現解析を基盤にした閉塞性肺疾患の治療標的・診断マーカーの探索とその応用

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460102
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 首藤 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (80333524)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: マイクロアレイ / 遺伝子 / 閉塞性肺疾患 / 慢性炎症 / 粘液貯留

研究実績の概要

慢性閉塞性肺疾患 (COPD) は，慢性気道炎症, 過剰粘液による気道閉塞, 肺気腫病態を引き起こし, 最終的に呼吸困難に陥る難治性呼吸器疾患である.　一般に，COPDは，肺原性疾患であるが，近年, COPD患者の代謝特性やその関連因子が肺病態に影響を与える可能性が示唆されており，COPD 病態を制御するメタボリック・ファクターの同定は重要である. 本研究では，粘液貯留，肺気腫，呼吸機能低下を呈するCOPD様マウス (βENaC-Tg マウス) を主に用いて，まず，肺での機能が不明である代謝性因子Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) に着目し，COPD病態に対する影響について検討した．GLP-1は，抗糖尿病作用を示すホルモンとして知られており, GLP-1 受容体作動薬は現在 2 型糖尿病治療薬として臨床応用されている. GLP-1受容体は肺組織においても高発現しているが, 肺組織におけるGLP-1の機能は不明である. そこで, 本研究では，気道上皮における GLP-1受容体シグナルの生理的および病態生理的機能について検討した．まず，正常気道上皮細胞株 (16HBE14o-) 及びCOPDモデル細胞株 (β/γENaC-16HBE14o-) に対するGLP-1受容体作動薬Exendin-4刺激は，p38 MAPK依存的に粘液遺伝子MUC5ACの産生を上昇させることが明らかになった．また，正常及びCOPD様 βENaC-Tg マウスに対するExendin-4を経気管投与も，両マウスにおける粘液遺伝子Muc5ACの発現を上昇させた．このとき，Exendin-4投与は，βENaC-Tg マウスの肺気腫病態を亢進したことから，COPD肺組織におけるGLP-1受容体シグナルは，粘液発現を促進し，肺病態を悪化させることを示した．

研究成果

• [雑誌論文] TALENs Facilitate Single-step Seamless SDF Correction of F508del CFTR in Airway Epithelial Submucosal Gland Cell-derived CF-iPSCs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Sargent RG, Illek B, Fischer H, Esmaeili-Shandiz A, Yezzi MJ, Lee A, Yang Y, Kim S, Renz P, Qi Z, Yu J, Muench MO, Beyer AI, Guimaraes AO, Ye L, Chang J, Fine EJ, Cradick TJ, Bao G, Rahdar M, Porteus MH, Shuto T, Kai H, Kan YW, Gruenert DC
  • 雑誌名: Molecular Therapy Nucleic Acids 巻: 5 ページ: e273
  • DOI: 10.1073/pnas.1418716112.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Podocyte p53 Limits the Severity of Experimental Alport Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuda R, Suico MA, Kai Y, Omachi K, Motomura K, Koga T, Komohara Y, Koyama K, Yokota T, Taura M, Shuto T, Kai H.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 27 ページ: 144-157
  • DOI: 10.1681/ASN.2014111109.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 難治性気道炎症疾患における感染誘導性IL-8産生に対するIL-17Aの作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 首藤恵子，水之江翔太，甲斐広文，首藤 剛
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 35 ページ: 47-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum (ER) Stress Induces Sirtuin 1 (SIRT1) Expression via the PI3K-Akt-GSK3β Signaling Pathway and Promotes Hepatocellular Injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Suico MA, Shimasaki S, Watanabe E, Kai Y, Koyama K, Omachi K, Morino-Koga S, Sato T, Shuto T, Mori K, Hino S, Nakao M, Kai H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 ページ: 30366-30374
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.664169.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 嚢胞性繊維症の原因遺伝子 CFTR の機能に依存した IncRNA の発現変動とその機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 亀井 竣輔, 首藤 剛, 丸田 かすみ, 藤川 春花, 野原 寛文, 中嶋 竜之介, 田崎 幸裕, 首藤 恵子, Mary Ann Suico, 甲斐 広文
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [学会発表] GLP-1 受容体作動薬の呼吸器に対する作用解明と COPD 病態への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野原 寛文, 首藤 剛, 中嶋 竜之介, 亀井 竣輔, 藤川 春花, 丸田 かすみ, Mary Ann Suico, 甲斐 広文
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [学会発表] 亜鉛トランスポーターZIP2の新規スプライスアイソフォームによる嚢胞性繊維症の肺病態形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 首藤 剛、亀井 竣輔、首藤 恵子、スイコ メリーアン、甲斐 広文
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-03-22 – 2016-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性疾患患者由来iPS細胞を用いた遺伝子治療と再生医療；遺伝性呼吸器疾患嚢胞性繊維症(Cystic Fibrosis, CF)患者由来iPS細胞のゲノム修復及び機能的気道上皮細胞への分化誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 伸悟、R. Geoffrey Sargent、帖佐 圭佑、Beate Illek、Horst Fischer、Alaleh Eamaeili-Shandiz、首藤 剛、甲斐 広文、Yuet. W Kan、Dieter.C Gruenert
  • 学会等名: 89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] 新規閉塞性肺疾患モデルマウスから見出した亜鉛トランスポーターの発現制異常 (2016)
  • 著者名/発表者名: 亀井 竣輔、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] A novel physiological and pathophysiological role of glucagon-like peptid-1 signal in the regulation of airway mucin secretion (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Nohara, T. Shuto, S. Kamei, R. Nakashima, S. Kamei, H. Fujikawa, K. Maruta, M. Suico, D.C. Gruenert, H. Kai
  • 学会等名: 2015 cell biology ascb annual meeting
  • 発表場所: San Diego（USA）
  • 年月日: 2015-12-12 – 2015-12-16
  • 国際学会
• [学会発表] A novel splicing variant of zinc transporter ZIP2 controls the pathology of CF and CF-like airway diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Kamei, T. Shuto, K. Shuto, H. Fujikawa, K. Maruta, H. Nohara, R. Nakashima, M. Suico, D.C. Gruenert, H. Kai
  • 学会等名: 2015 cell biology ascb annual meeting
  • 発表場所: San Diego（USA）
  • 年月日: 2015-12-12 – 2015-12-16
  • 国際学会
• [学会発表] 閉塞性肺疾患モデルを用いた肺病態増悪因子の同定とその治療的応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 首藤 剛、亀井 竣輔、坂口 由起、松本 千鶴、小野 智美、菅原 卓哉、野原 寛文、藤川 春花、丸田 かすみ、中嶋 竜之介、Mary Ann Suico、近藤 嘉高、石神 昭人、甲斐 広文
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] 閉塞性肺疾患モデルマウスの肺病態に対するウリカーゼ阻害剤の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤川 春花、首藤 剛、亀井 竣輔、野原 寛文、丸田 かすみ、中嶋 竜之介、Mary Ann Suico、竹尾 透、中潟 直己、甲斐 広文
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] GLP-1受容体刺激による閉塞性肺疾患病態増悪機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野原 寛文、首藤 剛、亀井 竣輔、中嶋 竜之介、藤川 春花、丸田 かすみ、Mary Ann Suico、甲斐 広文
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 嚢胞性繊維症の気道上皮において発現変動する機能未知IncRNAの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 亀井 竣輔、首藤 剛、丸田 かすみ、野原 寛文、藤川 春花、中嶋 竜之介、田崎 幸裕、首藤 恵子、Mary Ann Suico、甲斐 広文
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 気道上皮及び肺組織におけるGLP-1受容体シグナルの生理的・病態生理的役割の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 首藤 剛、野原 寛文、中嶋 竜之介、亀井 竣輔、藤川 春花、丸田 かすみ、Mary Ann Suico、甲斐 広文
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-11-21 – 2015-11-21
• [学会発表] 遺伝性炎症性肺疾患の気道上皮細胞における自然免疫受容体TLR3リガンドpoly(I:C) によるIL-17C産生上昇機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 首藤 恵子、田崎 幸裕、首藤 剛、亀井 竣輔、小貫 耕平、Mary Ann Suico、内田 友二、徳冨 直史、甲斐 広文
  • 学会等名: 第37回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム2015
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-11-19 – 2015-11-20
• [学会発表] 高脂肪食負荷がもたらす気道インスリン抵抗性による COPD 病態の悪化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野原 寛文、首藤 剛、亀井 竣輔、藤川 春花、中嶋 竜之介、丸田 かすみ、Mary Ann Suico、甲斐 広文
  • 学会等名: 心血管膜輸送研究会2015
  • 発表場所: 岡崎自然科学研究機構（愛知県岡崎市）
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-30
• [学会発表] 血清尿酸値上昇がもたらすCOPD肺病態の改善作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤川 春花、首藤 剛、亀井 竣輔、野原 寛文、中嶋 竜之介、丸田 かすみ、Mary Ann Suico1、甲斐 広文
  • 学会等名: 心血管膜輸送研究会2015
  • 発表場所: 岡崎自然科学研究機構（愛知県岡崎市）
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-30
• [学会発表] Pharmacological and genetic approaches determine protease and oxidative stress as exacerbating factors in a mouse model of obstructive lung diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Shuto, S. Kamei, H. Nohara, H. Fujikawa, Y. Sakaguchi, C. Matsumoto, T. Ono, T. Sugahara, M.A. Suico, K. Mitsutake, H. Kai
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] High-fat diet exaggerates pulmonary dysfunction and emphysema in a mouse model of obstructive lung diseases:Possible contribution of local insulin resistance in lung tissue (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Nohara, T. Shuto, S. Kamei, H. Fujikawa, R. Nakashima, K. Maruta, M. Suico, D.C. Gruenert, H. Kai
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Physiological and pathophysiological induction of pulmonary mucus hypersecretionby GLP-1 receptor agonist Exendin-4 (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Nohara, R. Nakashima, T. Shuto, S. Kamei, H. Fujikawa, K. Maruta, C. Matsumoto, Y. Sakaguchi, M. Suico, D.C. Gruenert, H. Kai
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] The effect of Uricase inhibitor on respiratory function and emphysema in murine models of obstructive pulmonary disease (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Fujikawa, T. Shuto, S. Kamei, H. Nohara, K. Maruta, R. Nakashima, M. Suico, T. Takeo, N. Nakagata, H. Kai
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] GLP-1受容体作動薬Exendin-4は，閉塞性肺疾患モデルマウスの肺病態を増悪させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 野原 寛文, 首藤 剛, 亀井 竣輔, 藤川 春花, 中嶋 竜之介, 丸田 かすみ, Mary Ann Suico, 甲斐 広文
  • 学会等名: 第23回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-07-04 – 2015-07-05
• [学会発表] Pharmacological and genetic approaches determine protease and oxidative stress as exacerbating factors in a mouse model of obstructive lung diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Shuto
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [備考] 熊本大学大学院薬学教育部 遺伝子機能応用学研究室
  • URL: http://molmed730.org/index.html