うつ症候発症機構におけるキヌレニン経路の役割の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460114
• 研究機関: 国立研究開発法人放射線医学総合研究所
• 研究代表者: 前田 純 国立研究開発法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, 主任研究員 (30415426)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: トリプトファン / うつ病 / セロトニン / てんかん / PET

研究実績の概要

昨年度までにトリプトファン誘導体トレーサー[11C]L-1-methyl-tryptophan（1-MT）の体内分布特性および取り込み機構の検証を行っている。今年度は躁うつ病モデルマウスであるα-カルモジュリン依存プロテインキナーゼIIヘテロ欠損マウス（CaMKII-hKO）における[11C] 1-MTの取り込み機序についてポジトロン断層撮像法（PET）により検討を行った。さらにCaMKII-hKOにおいて、[11C] 1-MT取り込みは野生型マウスに比べ30％低下していることが明らかとなった。CaMKII-hKOマウスではトリプトファン代謝酵素であるtryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) が著名に低下しており、かつセロトニン神経伝達機能に低下が見られていた。このことが[11C] 1-MTの取り込み能の測定はうつ病の病態解明に有用なトレーサーであると推察された。さまた、キヌレニンの標的受容体であるアリル炭化水素受容体（AHR）作動薬ITE投与についても検討を行った。マウスにITEを投与し3時間後[11C] 1-MTのスキャンを行ったところ、脳および膵臓への[11C] 1-MT取り込みに増加がみられた。従ってトリプトファンの取り込みに調節に対しAHRの関与が示唆された。さらに遺伝性てんかん発症モデルであるELマウスを対象に[11C] 1-MT取り込み能測定を行った。この結果、ELマウスでは母系のddyマウスに比べ[11C] 1-MTが有意に高いことが明らかとなった。このことからトリプトファン代謝系はうつ病のみならず、てんかんなどの疾患にも関与していることが考えられ、複数の中枢神経疾患の診断マーカーとしての有用性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Development of 1-N-(11)C-Methyl-L- and -D-Tryptophan for pharmacokinetic imaging of the immune checkpoint inhibitor 1-Methyl-Tryptophan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xie L, Maeda J, Kumata K, Yui J, Zhang Y, Hatori A, Nengaki N, Wakizaka H, Fujinaga M, Yamasaki T, Shimoda Y, Higuchi M, Suhara T, Wang F, Zhang MR.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 11
  • DOI: 10.1186/s13550-016-0170-2.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [備考] MONI
  • URL: http://www.nirs.go.jp/seika/brain/