短寿命11C放射性核種標識のためのsp３-sp３炭素間高速C－メチル化反応の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460147
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 古山 浩子 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50402160)
• 研究分担者: 伊集院 良祐 東京薬科大学, 薬学部, 助教 (40442925)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 鈴木・宮浦反応 / アルキル－アルキル間高速クロスカップリング反応 / 高速C-メチル化 / 高速C-[11C]メチル化 / 11C-標識法 / PET / パラジウム触媒

研究実績の概要

「高速C-[11C]メチル化反応」は、ヨウ化[11C]メチル使用のもと炭素－[11C]炭素結合形成反応により短寿命放射性核種11Cを代謝安定な位置に標識できる新規標識法である。本研究では、最難関である sp3炭素間の高速クロスカップリング反応の実現に取り組み、薬剤の分子構造において応用範囲が広いベンジル位およびシンナミル位の炭素（sp3炭素）に11Cを[11C]メチル基として標識できるベンジルあるいはシンナミルボロン酸エステルとヨウ化メチルとの高速カップリング反応の進行条件: パラジウム触媒([Pd{P(tert-C4H9)3}2]/CsF/DMF/H2O/5分間加温)を見いだした（RSC Advancesに報告）。反応収率は温度に対して bell-shape を示すことがわかり、異なる化合物間での最適条件の獲得に有益な知見となった。大きな bite angle をもつ二座ホスフィン配位子の使用は反応の加速には全く効果がなく、さらに、鈴木－宮浦反応を大きく加速することで知られている TlOH 塩基の使用も同様に効果が見られなかった（Int. J. Org. Chem.に報告）。本高速メチル化反応は実際の11C-標識化にも適用でき、N-(4- [11C]エチルフェニル)プロピオンアミドのが、HPLC分析収率90 ± 1%で得られた。本法はエチル鎖を炭素骨格に含む非ステロイド性の抗エストロゲン剤として知られているタモキシフェンを代表とする医学・生物学的に重要な薬剤の11C標識化への活用が期待される。H27年度は、医学・生理学的に重要な薬剤のPETプローブ化およびイメージング研究への展開に向けて、11C標識合成のためのサイクロトロンおよびPET合成装置、小動物／ヒト用PETカメラを整備する国立長寿医療研究センターにて、高速C-[11C]メチル化によるプローブ合成が再現良くできるように合成プロトコルを整えた。

研究成果

• [雑誌論文] Toxic tau oligomer formation blocked by capping of cysteine residue with 1,2-dihydroxybenzene groups (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Soeda, Misato Yoshikawa, Akio Sumioka, Sumihiro Maeda, Hiroyuki Osada, Yasumitsu Kondoh, Akiko Saito, Tomihiro Miyasaka, Tetsuya Kimura, Masaaki Suzuki, Hiroko Koyama, Yuji Yoshiike, Hachiro Sugimoto, Yasuo Ihara, and Akihiko Takashima
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 6 ページ: 10216
  • DOI: 10.1038/ncomms10216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Evaluation of TlOH Effects for Pd0-Mediated Cross-Coupling of Methyl Iodide and Excess Boronic Acid Esters toward 11C-Incorporated PET Tracer Synthesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Koyama, Hisashi Doi, Masaaki Suzuki
  • 学会等名: PACIFICHEM 2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15 – 2015-12-20
  • 国際学会