| 研究課題/領域番号 |
25460149
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
松野 研司 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (50433214)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 創薬 / 阻害剤 / IDO / リード化合物 / in vivo活性 |
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| 研究実績の概要 |
申請時に見出していた３種類のIDO阻害剤に加え、昨年度に新たに見出したケモタイプ4の誘導体デザイン・合成および評価を実施した。
化合物1～3の誘導体合成においては、化合物1の誘導体に強力なIDO阻害活性を示す化合物を見出したことから、本化合物を用いたin vivo薬理評価を実施した。その結果、用量依存的な薬理活性が認められ、一連の化合物の中で初めてin vivoで活性を示す化合物を見出すことに成功した（特許出願準備中）。これらの結果より、IDO阻害剤のリード化合物候補を取得できたと判断している。
一方、ケモタイプ4の誘導体合成においては、末端アミノ酸部分の構造変換によりIDO阻害活性が変動することを明らかにした。本化合物は共有結合を形成することによりIDOを阻害する可能性が考えられたため、本化合物をIDOとインキュベーションし、MALDI-TOFMSにより解析したところ、MSスペクトルの変化は認められなかった。以上の結果より、本化合物4は非共有結合性のIDO阻害剤であることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
強力な阻害活性を示す化合物1の誘導体を見出し、本化合物は用量依存的なin vivo薬理活性が認められた。リード化合物としての主要クライテリアをクリアしたことから、最終年度の目標であるリード化合物取得の確率が極めて高くなった。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成26年度の研究によりin vivoで活性を示すリード化合物候補が取得できたことから、本化合物がリード化合物足り得るのかを評価するべく、酵素選択性評価を実施する。なおリード化合物のクライテリアとして設定していたA431細胞でのIDO阻害活性およびin vivo活性はすでに達成済である。酵素選択性に問題が生じた場合は、当該酵素に対するin silicoモデリングなども活用し、問題点の改善を図りリード化合物を取得する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究室内に試薬の再利用装置が導入され、購入する試薬が節約できたため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
今年度の余剰金は、次年度交付予定分と併せ、化合物の合成および評価にかかる研究費に充当する。順調にリード化合物が得られた場合は、本研究をさらに進展させるべく（次年度以降に実施予定であった）臨床試験候補化合物としての妥当性を把握する目的でADME-TOX試験の費用に充当する予定である。
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