ACAT2選択的阻害剤pyripyropene A低分子型誘導体の創製研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460152
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 大多和 正樹 北里大学, 薬学部, 講師 (70453503)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 創薬化学 / 構造活性相関 / 天然物化学 / 合成化学 / ACAT2選択的阻害剤

研究実績の概要

これまでに申請者は、強力かつ高いアイソザイム選択性を有するACAT2選択的阻害剤の創製を目的に、pyripyropene Aの構造活性相関研究を進め、現在までに天然物の活性並びにアイソザイム選択性を大きく上回る誘導体を見出すことに成功している。今年度は、前年度に合成を達成したものの活性を有さなかった、側鎖に酸素官能基を残したA環簡略型誘導体に対し、pyripyropene Aの構造活性相関研究にて見出された官能基を導入することで、ACAT2阻害活性を発言させることができるか試みた。
すなわち、前年度合成を達成したA環簡略型誘導体に対し7位にpara-シアノベンゾイル基、また1,11位にortho-メチルベンジリデンアセタールを導入した誘導体を順次合成し、活性を評価することとした。
所望の誘導体群は、前年度構築した合成経路を踏襲し、順次対応する官能基を導入することで効率よく合成することができた。
活性評価の結果、7位にpara-シアノベンゾイル基を有する誘導体群はいずれもACAT2阻害活性を示し、その強さは天然物と同等であった。またortho-メチルベンジリデンアセタールは活性発言に必須ではないことが明らかとなった。またこれらは天然物には及ばないものの、中程度のアイソザイム選択性を示した。すなわち合成低分子化合物としては極めて高いACAT2阻害活性並びにACAT2選択性を有する誘導体の創製に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Design, synthesis, and biological evaluation of air-stable nafuredin-γ analogs as complex I inhibitors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, M.; Matsunaga, M.; Fukunaga, K.; Shimizu, R.; Shimizu, E.; Arima, S.; Ohmori, J.; Kita, K.; Shiomi, K.; Omura, S.; Nagamitsu, T.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 23 ページ: 932-943
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.01.030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] New pyripyropene derivatives, highly SOAT2-selective inhibitors, improve hypercholesterolemia and atherosclerosis in atherogenic mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro, T.; Ohtawa, M.; Nagamitsu, T.; Matsuda, D.; Yagyu, H.; Davis, M. A.; Rudel, L. L.; Ishibashi, S.; Tomoda, H.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 355 ページ: 299-309
  • DOI: 10.1124/jpet.115.227348
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Structure-activity relationship study and total synthesis of pyripyropene A as a ACAT2-selective inhibitor (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, M.; Ohshiro, T.; Omura, S.; Tomoda. H.; Nagamitsu, T.
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 2015-12-18
  • 国際学会
• [学会発表] Structure-activity relationship study and total synthesis of pyripyropene A as a ACAT2-selective inhibitor (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, M.; Ohshiro, T.; Omura, S.; Tomoda. H.; Nagamitsu, T.
  • 学会等名: The 13th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 発表場所: 京都リーガロイヤルホテル
  • 年月日: 2015-11-12
  • 国際学会