| 研究課題/領域番号 |
25460157
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| 研究機関 | 立教大学 |
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研究代表者 |
常盤 広明 立教大学, 理学部, 教授 (10221433)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 合理的創薬 / 高精度全電子計算 / フラグメント分子軌道法 / インフルエンザウイルス / デングウイルス / 生活習慣病 / 遊離脂肪酸 |
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| 研究実績の概要 |
本年度は、昨年度まで基盤整備を行ってきた高効率な理論的創薬手法を実際の上市を目指せるレベルのリード開発および化合物最適化へとステップアップを目指した。具体的には、1)未だワクチンや化学治療薬のないウイルス感染症に対する新規薬剤の設計開発、2)核内受容体に対するパーシャルアゴニスト活性を生かした新規薬剤の設計開発、3)実際の薬物合成に利用可能な高選択的酵素反応や新規有機反応の開発などを行った。1)については、昨年、戦後初めての国内感染者が報告され、社会問題にまで発展したデングウイルスについて、ウイルス表面タンパク質の動きを制限するという新しいメカニズムで作用する新規薬物を合理的に設計開発した。その成果は、日本薬学会第135回年会において報道機関向けハイライト講演に選定され、日経BPオンライン上で紹介された。また、パラインフルエンザウイルスの糖鎖リンク構造の分子認識機構を解明し、FEBS Lett.に公表した。2)については、副作用発現が抑制されたパーシャルアゴニスト活性を持つRXRモジュレ―タが、抗パーキンソン病や抗糖尿病活性を持つことを明らかにし、J.Med.Chem.に公表した。また、AF2インターフェースの活性化を狙った嵩高い置換基を有する新規VDRモジュレ―タ開発についてはJ.Med.Chem.に公表した。これらは、従来までのドッキングシミュレーションにより設計された結合能が高い薬物候補化合物とは異なり、副作用が少なく長期投与可能な受容体モジュレ―タとして期待される。さらに3)については、酵素の活性中心動的反応解析および高選択性環状付加反応に対する理論的反応解析を、それぞれJ.Bio.Chem.およびOrg. Biomol. Chem.などに公表した。最終年度となる次年度に向け、理論計算手法の基盤は確立され、化合物のさらなる活性化向上に向けた最適化の指針は整ったものと考える。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
高精度全電子計算手法としてのFMO法はすでに物理化学的理論としては成熟されているが、実際の薬物ターゲットへの適用には実際上の問題点が残されていた。それに対して、実験化学者にも利用可能な新たなPlugInプログラムなどを開発し、論文化だけでなくウエブでの公開などを通じて広く創薬領域への浸透を図りたい。実際に抗ウイルス活性や核内受容体などさまざまな創薬ターゲットに対して、理論計算の実行だけなく、インプット・アウトプット処理なども合理的に行う環境が整い、対象系の拡大が順調に行われてきている。食品由来の新たな薬物候補化合物の解析についても国際学会発表、論文化などが順調に進展してきている。今後は薬物動態や安全性をも考慮にいれた総合的な理論解析を行い、合理的な創薬指針によるアカデミア創薬を最終段階まで押し上げていきたいと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
未だ臨床応用可能なワクチンおよび化学療法剤のないデングウイルス感染症に対して、理論的設計先行型創薬の実際の例として、ウイルス表面タンパク質のヒンジ部に結合して、タンパク質の動的ゆらぎを抑制することで阻害活性を発現する新規リード化合物の設計開発に成功した。今後、部分的なターゲットタンパク質のドメイン構造と薬物との相互作用だけでなく、ウイルスVirion全体の世界初全電子計算を達成し、薬物候補化合物の結合によるタンパク質の表面電荷の変化を定量的に評価し、臨床応用可能なレベルに最適化された化合物の創製に挑む。核内受容体ターゲットについても、RXR、VDRに加えて、生活習慣病ターゲットのPPAR受容体の新規アゴニストとして長鎖不飽和脂肪酸などの可能性について、単一化合物としての作用ではなく混合物や複合体としての作用について、完全理論先行型合理的創薬の実例を目指して、核内受容体のリガンド結合ドメインだけでなく、転写因子高次複合体全体の全電子計算に挑み、従来までの構造基盤創薬とは一線を画する手法を確立する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
ほぼ予定どおりの計上額を執行できたが、一部、論文投稿に関する英文校閲料や印刷費などの支出が予定よりわずかに少なかった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
最終年度のため、残を含めてすべて予定どおり執行予定である。
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| 備考 |
「分子シミュレーションで抗デングウイルス薬、リード化合物へ到達！」 日経バイオテクOnline 2015年4月14日
「ウエット－ドライ融合型医薬カテゴリを基盤とする創薬学の可能性」 薬事日報2014年3月28日刊
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