基質型阻害剤との複合体構造解析に基づく非ペプチド型プロテアーゼ阻害剤の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460160
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (60142296)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 創薬科学 / 医薬品化学 / プロテアーゼ阻害剤 / SARS / BACE1

研究実績の概要

重症呼吸器症候群SARSおよびアルツハイマー病の原因は異なるが、その治療には鍵となるプロテアーゼの阻害が最も有望と考えられている。本研究では、これら疾患の発症の鍵となるプロテアーゼ阻害に基づく治療薬開発を目的として非ペプチド型阻害剤の創製を行う。各疾患の標的プロテアーゼは、SARS 3CLプロテアーゼとβセクレターゼBACE1である。
SARSプロテアーゼ阻害剤開発研究では、申請者がこれまで進めてきた複合体構造解析研究で明らかにしたペプチド性阻害剤とプロテアーゼとの主要相互作用部位である疎水性側鎖構造を環構造に組み込んだNデカリン型阻害剤の選択的合成法を確立し、得られた化合物が確実なSARS 3CLプロテアーゼ阻害活性を持つことを示した。さらに、SARS 3CLプロテアーゼとの複合体結晶作製とそのX線構造解析に成功した、得られた構造データをもとに解析を進めた結果、SARS 3CLプロテアーゼ表面部分に新たな相互作用が可能な部位が存在する事を見出した。
BACE1阻害剤開発研究では、オレフィンへの立体特異的エポキシ化と続くアミン化合物の付加反応を利用した水酸基の立体選択構築法を確立し、阻害活性発現の核となる水酸基の立体配置を特定した。さらに、数十μモルレベルのIC50値を示す阻害剤とBACE1との複合体のX線結晶構造解析によって、置換基のないヒドロキシエチルアミン型阻害剤では数μモルレベルまでの活性向上が可能であることを確認した。さらに、プライムサイトでの相互作用増強を目指した非ペプチド型プライムサイト構造の評価によって、芳香環上への官能基導入が阻害活性に大きく影響することを初めて明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Syntheses of a Pyrrolidine Analog of a Tetrahydrofuran Containing Acetogenin, cis-Solamin (2015)
  • 著者名/発表者名: Kouji Ohnishi, Haruka Sakurai, Kazuya Kobayashi, Hidefumi Makabe, Kenta Teruya, Kenichi Akaji, Yasunao Hattori
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 91 ページ: 573-582
  • DOI: 10.3987/COM-14-13163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fused-ring structure of decahydroisoquinolin as a novel scaffold for SARS 3CL protease inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Shimamoto, Yasunao Hattori, Kazuya Kobayashi, Kenta Teruya, Akira Sanjoh, Atsushi Nakagawa, Eiki Yamashita, Kenichi Akaji
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 ページ: 876-890
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2014.12.028
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of transition-state mimics in a superior BACE1 cleavage sequence as peptide-mimetic BACE1 inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasunao Hattori, Kazuya Kobayashi, Ayaka Deguchi, Yukie Nohara, Tomomi Akiyama, Kenta Teruya, Akira Sanjoh, Atsushi Nakagawa, Eiki Yamashita, Kenichi Akaji
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 ページ: 5626-5640
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2015.07.023
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Evaluation of Hydroxymethylcarbonyl and Hydroxyethylamine Isosteres in a Superior BACE1 Cleavage Sequence for BACE1 Inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Kobayashi, Yasunao Hattori, Ayaka Deguchi, Yukie Nohara, Tomomi Akiyama, Kenta Teruya, Akira Sanjoh, Atsushi Nakagawa, Eiki Yamashita, Kenichi Akaji
  • 学会等名: 7th International Peptide Symposium
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2015-12-09 – 2015-12-11
  • 国際学会
• [備考] 京都薬科大学・薬品化学分野・ホームページ
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/yakuhin/index.html