黄色ブドウ球菌毒素SSLの免疫かく乱作用に着目した感染予防・治療法の確立と創薬

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460171
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 伊藤 佐生智 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (70308013)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 黄色ブドウ球菌毒素 / 免疫回避 / スーパー抗原様毒素

研究概要

黄色ブドウ球菌は多彩なタンパク質毒素を産生するが，その中の一種，Staphylococcal superantigen-likeファミリーはスーパー抗原と類似の立体構造を持ちながら，スーパー抗原活性を示さない，機能未知の毒素でファミリーである．本年度は黄色ブドウ球菌SSLのうちの一つ，SSL10－血液凝固因子の相互作用について精査し，この毒素がSSL10が血液凝固を抑制すること，この凝固抑制の作用機作はプロトロンビンの活性化を抑制であること，SSL10がプロトロンビン，第VII，IX，X因子などビタミンK依存性凝固因子を認識し，SSL10とこれらの結合に凝固因子のγカルボキシグルタミン酸修飾が必須であること，カルシウムがSSL10と凝固因子の結合に干渉することなどを見出し，報告した（Itoh et al., J Biol Chem. 2013 ）．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初は他のSSL－標的分子の相互作用についても詳細に解析する予定であったが本年度はこれまで見出したSSL-標的相互作用のうちSSL10と血液凝固因子に絞って研究を行った．その結果
この毒素と標的の相互作用のメカニズムについては当初の予定より詳細なところまで解析することができ，これを報告することができたため（Itoh et al., J Biol Chem. 2013 ），全体的には順調に進展していると考えている．

今後の研究の推進方策

次年度はSSL10－血液凝固因子相互作用以外の，私たちがこれまでに見出したSSL-標的相互作用について，その分子メカニズムを明らかにしたい．これらの知見はSSLの標的分子阻害作用を創薬に応用するうえで大いに役立つと考えている．

研究成果

• [雑誌論文] Reactivation of immune responses against Mycobacterium tuberculosis by boosting with the CpG oligomer in aged mice primarily vaccinated with Mycobacterium bovis BCG. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi K, Takii T, Yamamoto S, Maeyama J, Iho S, Maruyama M, Iizuka N, Ozeki Y, Matsumoto S, Hasegawa T, Miyatake Y, Itoh S, Onozaki K.
  • 雑誌名: Immun Ageing. 巻: 10 ページ: 25
  • DOI: 10.1186/1742-4933-10-25.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Staphylococcal superantigen-like protein 10 (SSL10) inhibits blood coagulation by binding to prothrombin and factor Xa via their γ-carboxyglutamic acid (Gla) domain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Itoh S, Yokoyama R, Kamoshida G, Fujiwara T, Okada H, Takii T, Tsuji T, Fujii S, Hashizume H, Onozaki K.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 ページ: 21569-80
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.451419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cigarette smoke condensate extracts induce IL-1-beta production from rheumatoid arthritis patient-derived synoviocytes, but not osteoarthritis patient-derived synoviocytes, through aryl hydrocarbon receptor-dependent NF-kappa-B activation and novel NF-kappa-B sites. (2013)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, Okamoto S, Chujyo S, Arakawa T, Yokoyama M, Yamada K, Hayashi A, Akita K, Takeno M, Itoh S, Takii T, Waguri-Nagaya Y, Otsuka T, Hayakawa K, Miyazawa K, Onozaki K.
  • 雑誌名: J Interferon Cytokine Res. 巻: 33 ページ: 297-307
  • DOI: 10.1089/jir.2012.0107
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of host target proteins of staphylococcal superantigenlike exotoxins. (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 佐生智
  • 学会等名: 第８回「長野ミーティング：生物資源の有効利用を目指して」
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 20140302-20140304
• [学会発表] Staphylococcal superantigen-like protein 10 (SSL10) binds to vitamin K-dependent blood coagulation factors via their γ-carboxyglutamic acid (Gla) domain and inhibits blood coagulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saotomo Itoh, Ryosuke Yokoyama, Go Kamoshida, Toshinobu Fujiwara, Hiromi Okada, Takemasa Takii, Tsutomu Tsuji, Satoshi Fujii, Hideki Hashizume, and Kikuo Onozaki
  • 学会等名: EMBO | EMBL Symposium: New Approaches and Concepts in Microbiology
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 20131014-20131016
• [学会発表] Staphylococcal superantigen like 3(SSL3)はtoll like receptor 2（TLR2）の細胞外ドメインに結合し，TLR2リガンドによるマクロ ファージのサイトカイン産生を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山領介，伊藤佐生智，鴨志田剛，奥村拓也，藤原俊伸，瀧井猛将，藤井聡，辻勉，小野嵜菊夫
  • 学会等名: 第58回日本ブドウ球菌研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130927-20130928
• [学会発表] Staphylococcal superantigen-like protein 5 (SSL5)とその宿主側標的分子matrixmetalloproteinase (MMP)-9の結合様式の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 花井 朱璃，伊藤 佐生智，藤原 俊伸，瀧井 猛将，辻 勉，小野嵜 菊夫
  • 学会等名: 第２５回微生物シンポジウム
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20130906-20130907
• [学会発表] Staphylococcal superantigen-like 3はToll-like receptor 2に結合する (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山領介，伊藤 佐生智， 奥村拓也，鴨志田 剛，瀧井猛将，藤井聡，辻勉，小野嵜 菊夫，藤原俊伸
  • 学会等名: 第14回PharmacoHematologyシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130601-20130601