| 研究概要 |
核内受容体constitutive androstane receptor(CAR)やpregnane X receptor(PXR)は、様々な環境化学物質や医薬品などの生体外異物をリガンドとして、異物の代謝などで重要な役割を果たしている。多くの場合、CARとPXRはリガンドを共有している（デュアルリガンド）。これまでにCARとPXRによるエネルギー代謝調節作用及び異物・薬物代謝酵素発現誘導におけるクロストークについて、様々な検討が行われてきた。しかしながら、ほとんどが一部の典型的なリガンドに関するものであり、デュアルリガンドあるいは選択的CAR調節薬(selective CAR ｍodulator; SCARM)の視点が欠けていた。そこで本研究では、我々はテトラサイクリン誘導性CARの安定導入ヒト肝がん細胞株(HepTR-CAR)及びPXRを安定的に過剰発現する細胞株(HepTR-CAR/PXR)を用いて、デュアルリガンド処置によるCAR及びPXRの標的遺伝子 CYP2B6, 3A4, 2C9, UGT1A1のmRNA発現を評価した。その結果、デュアルリガンドによるCARとPXRクロストークを介する遺伝子発現調節機構には遺伝子選択性、CAR/PXRの発現量が関与する可能性が示唆された。このことは、生体外異物による薬物代謝酵素の誘導機構における新たなCARとPXRのクロストーク機構の存在が示唆された。今後、HepTR-CARとHepTR-CAR/PXR細胞を用いることにより詳細なクロストーク機構を明らかにする予定である。
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