研究課題
フラビン含有酸素添加酵素3 (FMO3) は、N-およびS-酸化反応を触媒する第一相薬物代謝酵素である。近年、FMO3が代謝消失にかかわる医薬品が報告あるいは上市されている。しかし、FMO3が関与する併用薬による薬物相互作用の詳細は明らかではない。本研究では、実験動物のFMOの薬物代謝酵素活性について、肝ミクロゾームおよびリコンビナント酵素を用いて相互作用検討の基盤を整備した。ヒト、サル、ミニブタおよびラットの肝ミクロゾームおよびリコンビナントFMO1および3を用いて、ベンジダミンおよびトザセルチブ N-酸化酵素活性ならびにメチマゾールおよびスリンダクスルフィド S-酸化酵素活性を測定した。ヒトおよびサル肝の主要分子種はFMO3 であったが、ラット肝ではFMO1およびFMO3の双方が酵素機能を担い、マイクロミニピッグ肝で見出された高い触媒機能には、FMO1が主要な役割を果たしていることが推察された。これらの成果を受け、ヒト肝移植マウスを用いたベンジダミンの体内動態研究に着手し、ヒトおよびマウスのFMO1およびFMO3の総合的な相互作用研究が可能となった。一方、FMO3の酵素機能に影響を与えるアミノ酸置換を伴う遺伝子変異が国内外で報告されている。日本人におけるFMO3酵素活性に影響を与える遺伝子変異の検索を、ボランティアの尿試料を用いて検討を行った。その結果、本研究によって新規FMO3遺伝子変異6種を見出した。アミノ酸置換変異を有するFMO3リコンビナント酵素の酵素活性は野生型に比較して低値を示し、FMO3酵素機能に影響する可能性が推察された。以上、FMO3遺伝子多型が本酵素の関わる医薬品代謝消失および薬物相互作用の個人差の原因となる可能性が推察された。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 備考 (1件)
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