分泌型miRNAによる褥瘡・糖尿病性皮膚潰瘍の評価方法の確立と新規治療法への応用

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460217
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 藤井 聡 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90291228)
• 研究分担者: 尾関 哲也 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60277259) ; 磯貝 善蔵 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, その他部局等, その他 (20285208) ; 岩城 壮一郎 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (60399962)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 高齢者 / 皮膚潰瘍 / 褥瘡 / 糖尿病 / 分泌型miRNA / バイオマーカー

研究実績の概要

糖尿病に合併する慢性皮膚創傷の浸出液には外科的急性創傷に比べ、マトリックスメタロプロテアーゼ (MMP)-9 が多量に含まれる。コラーゲン分解活性も高い。過剰なMMP-9は創傷治癒の遅延や臨床的な重症度とも関係する。我々は今年度、in vitro の検討から軟膏基剤マクロゴールによるMMP-9活性の阻害様式を明らかにした。従来、軟膏基剤は薬効を持たない賦形剤と言われてきた。しかし、今回の研究結果は基剤のマクロゴールは創面においてMMP-9阻害という薬理作用をもつことを明らかにした。外用薬による治療法の選択に酵素活性の制御という新たな方向性を加える事もできた。褥瘡など慢性創傷に対する外用薬は薬効成分に加えて吸水性を考慮して選択される。吸水作用も考慮することで、よりよい治療を提供できるようになる。今年度、我々は側鎖にアリル基を持つPEOを用いた新規軟膏基剤を開発し、側鎖を架橋させたゲル基剤の吸水性に及ぼす影響を明らかにした。ユーパスタと同等の吸水力をもち、吸水作用はユーパスタより長時間続き、ユーパスタより溶解しにくいという特性をもつ。今後の新規軟膏基剤の開発により、高齢者の慢性皮膚潰瘍や創傷がより速やかに治癒する可能性をさらに検討していきたい。滲出液miR-126の発現の増減はMMP-9の発現に影響を与え、組織リモデリングに関与していると考えられ、miR-126発現の制御は新たな治療標的となる可能性がある。低酸素環境が血管内皮細胞由来 miRNA と血管内皮機能に与える影響の解析を進め、in vitroの培養細胞の系であるが、miR-126のノックダウン、過剰発現を行いMMP-9や血管新生、血流に関与することを示した。また、喫煙により低下したmiR-126は禁煙により回復することから、閉塞性血管炎などの皮膚病変におけるバイオマーカーとしてのmiR-126発現の検討をすすめて行く。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting CERS6-dependent Metastasis-prone Phenotype in Lung Cancer Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Cao K, Kato S, Komizu Y, Mizutani N, Tanaka K, Arima C, Tai MC, Yanagisawa K, Togawa N, Shiraishi T, Usami N, Taniguchi T, Fukui T, Yokoi K, Wakahara K, Hasegawa Y, Mizutani Y, Igarashi Y, Inokuchi JI, Iwaki S, Fujii S et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 126 ページ: 254-265
  • DOI: 10.1172/JCI79775.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAI-1 in Myocardial Remodeling: Is Pharmacological Suppression by ARB Beneficial? (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Fujii.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 23 ページ: 550-551
  • DOI: 10.5551/jat.ED030.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serotonin in Peripheral Blood Reflects Oxidative Stress and Plays a Crucial Role in Atherosclerosis: Novel Insights toward Holistic Anti-atherothrombotic Strategy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Yamashita S, Hirowatari Y, Fujii S, Ohte N.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 246 ページ: 157-160
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accurate quantitative measurements of brachial artery cross-sectional vascular area and vascular volume elastic modulus using automated oscillometric measurements - comparison with brachial artery ultrasound. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Tomiyama, Keiichiro Yoshinaga, Satoshi Fujii, Noriki Ochi, Mamiko Inoue, Mutumi Nishida, Kumi Aziki, Hideo Nishibayashi, Tatsunori Horie, Chietsugu Katoh, Nagara Tamaki.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 38 ページ: 478-484
  • DOI: 10.1038/hr.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating level of microRNA-126 may be a potential biomarker for recovery from smoking-related vascular damage in middle-aged habitual smokers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Dohi Y, Yamashita S, Iwaki S, Ito S, Sanagawa A, Ohte N, Fujii S.
  • 雑誌名: Int J Cardiol: Heart and Vasculature 巻: 7 ページ: 83-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] The relationship between repolarization parameters and serum electrolyte levels in patients with J wave syndromes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Sato, Rie Sasaki, Marina Imahashi, Eisuke Ito, Kumiko Saito, Haruyo Kubota, Ahmed Karim Talib, Naka Sakamoto, Kazumi Akasaka, Yasuaki Saijo, Yuichiro Kawamura, Satoshi Fujii, Naoyuki Hasebe.
  • 雑誌名: Magnesium Research 巻: 28 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1684/mrh.2015.0379.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive Assessment of Impaired Peripheral and Coronary Artery Endothelial Function in Smokers Using Brachial Artery Ultrasound and Oxygen-15-labeled Water PET (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriki Ochi, Keiichiro Yoshinaga,Yoichi M. Ito, Yuuki Tomiyama, Mamiko Inoue, Mutsumi Nishida, Osamu Manabe, Hitoshi Shibuya , Chikara Shimizu, Eriko Suzuki, Satoshi Fujii, Chietsugu Katoh, Nagara Tamaki.
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.10.006.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 動脈硬化性疾患と慢性炎症、血栓症：臨床検査の視点から (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤井 聡
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 63 ページ: 605-611
  • 査読あり
• [学会発表] 側鎖にアリル基を持つPEOを用いた新規軟膏基剤の開発． (2016)
  • 著者名/発表者名: 浅井大知、山下啓司、藤井 聡、野田康弘．
  • 学会等名: 第35回褥瘡研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-02-02 – 2016-02-02
• [学会発表] Altered Vascular Elasticity Reflected Vascular Endothelial Dysfunction and Elevated Galectin-3 Using Novel Brachial Artery Vascular Volume Elastic Modulus With Automated Oscillometric Approach. (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Yoshinaga, Yuuki Tomiyama, Satoshi Fujii, Saori Nishio, Noriki Ochi, Chietsugu Katoh, Mamiko Inoue, Mutumi Nishida, Keisuke Takeuchi, Yoichi M Ito, Nagara Tamaki.
  • 学会等名: AHA 2015
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 心血管危険因子を有する患者における血液中セロトニン濃度と酸化ストレスの関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 杉浦知範、土肥靖明、山下純世、藤井 聡、廣渡祐史、大手信之
  • 学会等名: 第63回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-09-20 – 2015-09-20
• [学会発表] マクロゴール軟膏によるマトリックスメタロプロテアーゼ-9活性の阻害様式に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野田康弘、藤井 聡
  • 学会等名: 第17回日本褥瘡学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-08-29 – 2015-08-29
• [学会発表] Hypoxia Induces Dysregulation of miR-126 and Affects VEGF and MMP-9 Expression in Endothelial Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Fujii, Misa Ogasawara, Soichiro Iwaki.
  • 学会等名: 2015 Congress of International Society on Thrombosis and Haemostasis.
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2015-06-22 – 2015-06-22
  • 国際学会