| 研究課題/領域番号 |
25460218
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
木村 和哲 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00423848)
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| 研究分担者 |
前田 康博 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (60275146)
堀田 祐志 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (90637563)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 5α還元酵素阻害剤 / 勃起不全 / 心血管機能 / 内皮機能 / テストステロン / ジヒドロテストステロン / 前立腺肥大症 |
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| 研究実績の概要 |
5α還元酵素阻害剤（5ARI）は、テストステロン（TEST）をジヒドロテストステロン（DHT）へ変換する酵素を阻害し、男性型脱毛症や前立腺肥大症に臨床使用されている。5ARIはTEST量を低下させず、男性性機能には影響しないと考えられていた。しかし、近年の欧米の性機能学会において高頻度（38％～73％）に勃起不全（ED）が報告され、この原因として一酸化窒素(NO)の産生低下が示唆されている。このままNOの産生が低下した状態が続くと、EDのみならず心血管障害などの重大な副作用も引き起こしかねない。そこで、薬理学的、分子生物学的手法により、DHT低下とNO産生、勃起機能および血管系へ与える影響を明らかとし、5ARIによる副作用の予防策を提案することを目的とする。
本研究では、５ARIであるデュタステリドを500 ug/kg/dayの用量でWistar/STラットに4週間、8週間、12週間投与した。各観察期間終了後に大動脈を摘出し、微小標本マグヌス実験装置を用い、アセチルコリンに対する反応性を検討し、ラットの血管内皮機能を薬理学的に評価したところ、いずれの期間においても血管内皮機能障害は観察されなかった。また、摘出した大動脈をHE染色、およびマッソントリクローム染色を行い組織学的に検討したところ、5ARIによる組織障害は観察されなかった。
一方、ラットの勃起機能を海綿体内圧測定法を用いて検討したところ、投与4週間で勃起機能の低下が観察された。さらに陰茎海綿体を摘出し、リアルタイムPCR法を用いて内皮性一酸化窒素合成酵素（eNOS）mRNAおよび組織障害マーカーであるNADPH oxidase、IL-6 mRNAの発現変動を観察したところ、変化は観察されなかった。
以上の結果より、5ARI投与により、心血管疾患発症の副作用発現の可能性は低いと考えられるが、勃起障害は発症することが示唆された。現在、5ARI投与による勃起障害発症メカニズムの解明を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究において5α還元酵素阻害剤（5ARI）が心血管系疾患の副作用を発症させるかどうかを検証し、発症した場合にはそのメカニズムを解明することが本研究の課題であった。今回の結果から、設定した5ARIの最大容量を12週間投与しても心血管疾患の副作用は観察されなかったため、5ARI投与による心血管疾患発症の副作用は低いものと考えられる。そのため、本研究において心血管疾患の検討はいったん終了とする。
一方、5ARIを4週間投与しただけでも勃起障害の副作用は観察された。摘出組織を用いて内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の検討を行ったところ、これまでの報告とは異なり、変化が見られなかった。そのため、今後は5ARIによる勃起障害発症のメカニズムを解明することとする。
以上より、現時点では目標とした結果を得られ、さらに新たな研究課題に取り組むことができており、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
5α還元酵素阻害剤（5ARI）を投与したラットの陰茎海綿体組織を用いて、薬理学的、分子生物学的手法により、DHT低下が勃起機能へ与える影響を明らかにし、5ARIが勃起障害を引き起こすメカニズムを解明する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究分担者の分担金において次年度使用金額が発生した。本研究では年度末に薬理学実験を行うことができ、研究分担者は当該研究において薬理実験終了後の摘出組織を用いて検討を行っており、費用を次年度に繰り越すこととなった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度は本研究の最終年度であり、研究代表者ならびに研究分担者が完成に向け研究を遂行し、予算を計画通り執行する。
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