| 研究課題/領域番号 |
25460224
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
福島 健 東邦大学, 薬学部, 教授 (00272485)
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| 研究分担者 |
西口 慶一 東邦大学, 薬学部, 助教 (60459823)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 統合失調症 / D-セリン / D-アミノ酸酸化酵素 / 第一世代抗精神病薬 / 第二世代抗精神病薬 |
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| 研究概要 |
D-セリンは、内在性D-アミノ酸であり、NMDA受容体のコ・アゴニストとして機能する。一方、統合失調症の発症仮説の一つとして、NMDA受容体の機能低下が示唆されている。D-セリン投与が同症の治療に有効であると推察されるが、D-セリンは、古くからラットに腎毒性を誘発する物質として知られ、患者へのD-セリン投与は難しい。そこで、生体内D-セリン濃度の減少を防ぐため、その代謝酵素であるD-アミノ酸酸化酵素（DAO）の活性を阻害する物質の探索研究が現在、製薬企業で行われている。画期的な新薬の登場が期待されるが、しかし、その新薬が実際、患者に処方されるまでにかなりの年月がかかるのも事実である。
このような現状から、統合失調症患者に処方される治療薬に、生体内DAO活性の阻害作用が有るかどうかを検討することにした。平成25年度は、当研究室で開発したDAO活性阻害のin vitroアッセイ法（Yakugaku Zasshi 131:111-1116, 2011）により、統合失調症患者に処方されている治療薬のDAO活性阻害能を評価した。ヒトDAOを用いて、その治療薬のDAO活性阻害作用を調べた結果、第一世代抗精神病薬であるクロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、第二世代抗精神病薬であるアリピプラゾール、クエチアピン、リスペリドンおよびブロナンセリンにヒトDAO活性阻害作用が認められ、特にリスペリドンおよびブロナンセリンに強いヒトDAO活性阻害作用が確認された（IC50値：約4～5 microM）。一方、同患者に処方される抗パーキンソン病薬（トリヘキシフェニジル、ビベリデン）、抗うつ薬（セルトラリン、エスシタロプラム、デュロキセチン）、気分安定薬（バルプロ酸ナトリウム）のIC50値は50 microM以上であり、これらの薬物のDAO活性阻害は弱いと考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
平成25年度では、統合失調症治療薬のD-アミノ酸酸化酵素活性阻害の評価（in vitro実験）を中心に進めたところ、興味深い結果を得られ、学会での発表（3件）を行うことができた。また、その成果をまとめた論文を投稿し、現在、審査中である。一方で、ラットを用いる幾つかの動物実験が、平成26年度以降の課題として残されている。今後、ペースを速める必要があり、区分をやや遅れているとした。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の計画に従い、研究を進める。平成26年度からは、in vivo実験を中心に行う。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
動物実験を、平成26年度以降に行うことになったため、使用額に多少ではあるが変更があった。
平成26年度は、主として動物実験に関係する消耗品に、助成金を使用する予定である。
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