| 研究課題/領域番号 |
25460227
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
加賀谷 肇 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (00642969)
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| 研究分担者 |
植沢 芳広 明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (90322528)
野澤 玲子(石井玲子) 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (60257144)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | モルヒネ / コンパニオンドラッグ / 定量的構造活性相関 / 機械学習 / 血液脳関門 / トランスポーター / 鎮痛効果 |
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| 研究実績の概要 |
【目的】モルヒネの血液脳関門透過と中枢移行性を向上させるために、血液脳関門バリア機能を阻害するとともに取り込みトランスポーターには影響を与えない併用薬の探索を計画した。オピオイドの鎮痛効果における大きな個人差は、脳血管関門を介する中枢移行性の相違に起因すると考えられる。脳血管関門の低分子バリア機能を担うP糖タンパク質および薬物の取り込みに関与するOATP等のトランスポーターは、モルヒネ等のオピオイドの中枢移行に関与する可能性が報告されている。そこで、鎮痛効果を向上するとともに個人差と副作用を軽減する新規な併用薬のリード化合物を探索する目的で、モルヒネおよび活性代謝物であるモルヒネ-6-グルクロン酸の脳組織移行性に焦点を当て、これらのトランスポーターを制御する併用薬の探索を計画した。
【方法】（１）平成２６年度に構造的・物理化学的特徴量から構築したP-糖タンパク質およびOATPの定量的構造活性相関予測モデルの精度の向上を目指して、化合物を再選択するとともに、機械学習法におけるハイパーパラメーターの調製等を行った。（２）モルヒネ等の非タンパク質結合画分の脳／血漿濃度比を取得するためのラット動物実験系の構築を試みた。
【結果・考察】（１）OATPの基質性の予測にはサポートベクターマシン、P糖タンパク質阻害活性の予測にはニューラルネットワークモデルを使用することによって良い成績が得られた。予測モデルの汎化性能は、モデル構築用化合物セット中の化合物数の増加、外れ値を示す化合物の排除、およびハイパーパラメーターの調節によって向上した。（２）非タンパク結合画分薬物のラット脳／血漿濃度比測定系を確立した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究課題では薬物の中枢移行性に伴うトランスポーターの寄与を予測し、モルヒネの中枢移行を正に制御する共投与薬を見出すとともに、共投与薬のモルヒネ動態に対する影響を動物実験によって確認する予定である。現在、トランスポーターの寄与に対する予測モデルの構築は終了した。今後、化合物データベース中から上記予測モデルを用いて共投与薬のリード化合物を探索する。探索された化合物のモルヒネ中枢移行性に対する影響を観察するための動物実験系もすでに構築済みである。
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| 今後の研究の推進方策 |
モルヒネの使用時に生じる副作用のうち、末梢のオピオイド受容体に関連する便秘の発症頻度は極めて高いことが知られている。本研究によって得られる共投与薬は、モルヒネの中枢移行性を改善することから、その投与量を減少させることができる。結果として、便秘のような末梢における副作用を抑制できると考えられる。共投与薬のこのような特徴は、緩和ケアの現場において高く評価されると考えられる。そこで、臨床的な適応の可能性を向上させるために、既存薬を中心に共投与薬の探索を行う（ドラッグリポジショニング）。既存薬は安全性、使用法等が確立していることから、モルヒネの併用薬としての臨床応用の時期を早めることができるものと期待される。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
構造活性相関予測モデルの構築に注力したため、試薬および実験動物の購入費用の一部を次年度に繰り越した。
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| 次年度使用額の使用計画 |
コンパニオンドラッグ候補化合物およびその評価系の実験費用に充てる。
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