脂肪細胞におけるAM-RAMP2系の病態生理学的意義の解明と治療標的への展開

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460330
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 神吉 昭子 信州大学, 医学系研究科, 助教 (10397309)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: アドレノメデュリン / 脂肪細胞

研究概要

アドレノメデュリン（AM）は、血管拡張作用をはじめ、抗酸化作用、抗炎症作用など多彩な生理活性を有する内因性ペプチドである。AMとAMの受容体活性制御タンパクであるRAMP2は脂肪細胞でも高発現を認めるが、脂肪細胞におけるAM-RAMP2システムの役割や、メタボリックシンドロームにおける病態生理学的意義は明らかでない。本研究では、新たに脂肪細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス（A-RAMP2-/-）を樹立し、AM-RAMP2システムの、脂質代謝およびエネルギー代謝調節における意義や、脂肪細胞の分化制御における役割を解明し、それらの知見をもとに、メタボリックシンドロームの新たな治療法開発へ展開することを目的とした。
平成25年度は、樹立したA-RAMP2-/-の表現型解析および生理機能解析を行った。A-RAMP2-/-のRAMP2遺伝子発現は、白色脂肪組織および褐色脂肪組織において、野生型マウスの約20％に低下した。A-RAMP2-/-は野生型マウスと比較して、普通食投与下において若年期より体重の増加と脂肪組織重量の増加を示した。また、オキシマックス等流量システムによる呼吸代謝測定により、A-RAMP2-/-は野生型マウスと比較して、酸素消費量の低下および呼吸商の上昇が見られた。以上の結果より、脂質代謝およびエネルギー代謝調節に、脂肪細胞のAM-RAMP2システムが関与することが示唆された。さらに詳細なメカニズムを解明することにより、AM-RAMP2システムが治療の有用な標的となるか明らかになると考える。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

脂肪細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス（A-RAMP2-/-）の表現型解析および生理機能解析を行った。A-RAMP2-/-は、野生型マウスと比較して、普通食投与下において体重の増加と脂肪組織重量の増加を示した。また、オキシマックス等流量システムによる呼吸代謝測定により、A-RAMP2-/-は、野生型マウスと比較して、酸素消費量の低下と呼吸商の上昇が見られた。以上の結果より、脂質代謝およびエネルギー代謝調節にAM-RAMP2システムが関与することを明らかにした。当初目的としていた表現型解析ができているため、おおむね順調に進展していると判断できる。

今後の研究の推進方策

平成26年度は、脂肪細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス（A-RAMP2-/-）の白色脂肪組織と褐色脂肪組織の解析を中心に行い、脂肪細胞におけるAM-RAMP2システムの役割をさらに詳細に解析する。また、A-RAMP2-/-に高脂肪食を投与して肥満誘導モデルを作成し、肥満およびメタボリックシンドローム病態での脂肪組織の解析を行い、普通食投与マウスと比較することにより、脂肪細胞におけるAM-RAMP2システムの役割をより明確にする。

研究成果

• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 system suppresses ER stress-induced tubule cell death and is involved in kidney protection (2014)
  • 著者名/発表者名: Uetake R, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Iesato Y, Yoshizawa T, Koyama T, Yang L, Toriyama Y, Yamauchi A, Igarashi K, Tanaka M, Kuwabara T, Mori K, Yanagita M, Mukoyama M, Shindo T.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 9(2) ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of adrenomedullin and its family peptide by RAMP system--lessons from genetically engineered mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Shimoyama N, Iinuma N, Arai T, Miyagawa S.
  • 雑誌名: Curr Protein Pept Sci 巻: 14(5) ページ: 347-357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 system is crucially involved in retinal angiogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Iesato Y, Toriyama Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Yoshizawa T, Koyama T, Uetake R, Yang L, Yamauchi A, Tanaka M, Igarashi K, Murata T, Shindo T.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 182(6) ページ: 2380-2390
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.02.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous CGRP protects against neointimal hyperplasia follwing wire-induced vascular injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Yang L, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Yoshizawa T, Koyama T, Iesato Y, Uetake R, Yamauchi A, Tanaka M, Toriyama Y, Igarashi K, Shindo T.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 59 ページ: 55-66
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.02.002
  • 査読あり
• [学会発表] Pathophysiological significance of adrenomedullin-RAMP2 system in metabolism and adipose tissue (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Uetake R, Yamauchi A, Igarashi K, Toriyama Y, Tanaka M, Imai A, Liu T, Xian X, Shindo T.
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140321-20140323
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2システムによる、白色脂肪、褐色脂肪の脂質、エネルギー代謝制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、河手久香、新藤優佳、植竹龍一、山内啓弘、五十嵐恭子、鳥山佑一、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、新藤隆行
  • 学会等名: 第43回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20140215-20140216
• [学会発表] 脂肪細胞の代謝制御におけるアドレノメデュリン-RAMP2システムの意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、楊磊、植竹龍一、山内啓弘、五十嵐恭子、田中愛、河手久香、新藤隆行
  • 学会等名: 第17回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20131122-20131123
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2システムの代謝制御における意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、小山晃英、吉沢隆浩、楊磊、家里康弘、植竹龍一、山内啓弘、五十嵐恭子、鳥山佑一、田中愛、河手久香、新藤隆行
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20130425-20130427