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筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、上位下位両運動神経が変性・脱落する、進行性の運動神経変性疾患である。これまで様々な病態仮説が提唱されているが定説はなく、発症メカニズムは十分に解明されていない。本研究では2013年に新規ALS原因遺伝子として同定された、hnRNPA1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1）に着目し、hnRNPA1のALS変異体が如何に神経毒性を示すか検討した。その結果以下のことが明らかになった。
（１）hnRNPA1は自身のmRNAレベルを負に制御し、hnRNPA1の発現レベルを一定に保つ自己発現制御機構が存在する。
（２）hnRNPA1は、内在性発現レベルの２倍以下の発現上昇により、細胞死を誘導する。
（３）hnRNPA1のALS変異体は、タンパク質そのものが野生型より安定である。
ALS関連疾患である多系統タンパク質症においては、hnRNPA1は細胞質に凝集体を形成していることが報告されている。以上の知見より、hnRNPA1変異体が誘導する運動神経変性機序として、hnRNPA1は変異により、自己発現制御機構が十分に機能せず、さらに変異タンパク質そのものは安定であることから、hnRNPA1変異体の発現が上昇し、運動神経細胞死が導かれ、最終的にALS発症に至ることが示唆された。
これまで我々は、hnRNPA1のみならず、他のRNA結合タンパク質（RBP）であるTDP-43やFUSが誘導する神経細胞死機構の一端を明らかにしているが、今後はこれらRBPに共通した細胞死誘導機序を創薬標的とし、RBPによる運動神経細胞死を抑制可能な治療薬開発を目指していきたい。
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