| 研究課題/領域番号 |
25460343
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
橋本 祐一 東京医科大学, 医学部, 講師 (00317330)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | アルツハイマー病 / アミロイド前駆体タンパク質 / ヒューマニン / Apollon / 神経細胞死 |
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| 研究実績の概要 |
申請計画に基づき研究を遂行した。その結果、以下について論文発表した。
神経細胞死を誘導しないアミロイド前駆体タンパク質(APP)の変異体：我々はこれまでにTGFbeta2が野生型APPの細胞外領域に結合し神経細胞死を誘導することを見出している。本研究では、アルツハイマー病(AD)発症を抑制するとされる変異体(A598T-APP695)を用い、TGFbeta2/wtAPPによる細胞死にこの変異体がどのような影響があるか検討した。その結果、A598T変異体はそれ自身の強制発現にTGFbeta2を加えても神経細胞死を誘導しなかった。一方で、ADを家族性に発症するA598V変異体は神経細胞死を誘導することが分かった。また、APP内のアミロイドβのC末端３残基を欠く変異体でも同様の神経細胞死を観察した。以上のことから、APPが誘導する神経細胞死にはアミロイドβ非依存性の画分が少なからず存在していることが示唆された。
ヒューマニン(HN)による誘導遺伝子の同定：我々はこれまでにHNによる神経細胞保護作用に関与する遺伝子としてSH3BP5を同定している。更なるHN誘導遺伝子の探索を試みたところ、IAPファミリーの１つであるApollonを発見した。Apollon/mRNAおよびタンパク質はin vitroのみならずin vivoでも発現の上昇が認められた。また、Apollon/Bruce過剰発現で家族性アルツハイマー病原因遺伝子V642I-APPが起こす神経細胞死を抑制したが、内在性ApollonのノックダウンによってHNの作用は消失しなかった。このことから、Apollonは生理的なHN活性の中心的なmediatorではないということが分かったが、in vivo、特に海馬や大脳皮質では生理的mediatorである神経細胞も存在する可能性があり今後検討したい。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
申請計画通り概ね順調に進捗していると考えている。
申請計画（１）について上記論文で発表した。申請計画（２）については昨年度内に論文発表を実施し、現在トランスジェニックマウスを作成している。申請計画（４）についてはHN様分子CLSPの神経細胞死抑制活性を阻害する分子として14-3-3sigmaと14-3-3betaを同定した。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在の進捗状況を維持しつつ、研究成果をさらに発展させていきたく考えている。特に臨床サンプルやモデル動物を利用したトランスレーショナル研究を重要視する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
ほぼ見積もり通りの金額であり、差額を次年度分として使用する。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度の物品費に補填し使用する予定である。
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