スフィンゴシン1-リン酸受容体修飾薬による房室伝導ブロックの発生機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460344
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 杉山 篤 東邦大学, 医学部, 教授 (60242632)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: スフィンゴシン1-リン / フィンゴリモド / 房室伝導ブロック / Giタンパク

研究実績の概要

スフィンゴシン1-リン酸受容体修飾薬による房室伝導ブロックの発生機序の解明のため、前年度に引き続きモルモット心の房室結節やヒス束などの心筋各組織を、組織化学的手法を用いて生理活性を保持したまま単離し、保存した。すなわち、クリーンモルモット（Std: Hartley、日本エスエルシー株式会社）をペントバルビタール（50 mg/kg, i.p.）で全身麻酔し、心臓を摘出した。ただちに摘出心をドライアイスで－80度に保ったchlorodifluoromethane 内で瞬間凍結した。厚さ20ミクロンの薄層切片を作製し、刺激伝導系を同定するために10枚おきに1枚に対し acetylcholineesterase 染色を行なった。残りの9枚は真空凍結乾燥した。昨年度と今年度で合計10コの心臓に対して以上の作業を実施した。染色標本を指標に房室結節部分を実体顕微鏡下で切り出し、膜標本を作製し、酵素的蛍光法を用いて薬理学的分析を行った。イソプロテレノールおよびNaFはアデニル酸シクラーゼ活性を濃度依存的に刺激したが、カルバコールおよびフィンゴリモドはアデニル酸シクラーゼ活性を濃度依存的に抑制した。以上より、スフィンゴシン1-リン酸受容体修飾薬は房室結節のS1P1受容体を介してGiタンパクを活性化し、そのαサブユニットがアデニル酸シクラーゼ活性を抑制することが示された。また、洞房結節と同様に、活性化したβγサブユニットが房室結節細胞のIKAChチャネルを開口させる可能性も示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Why can dl-sotalol prolong the QT Interval in vivo despite its weak inhibitory effect on hERG K+ channels in vitro? : electrophysiological and pharmacokinetic analysis with the halothane-anesthetized guinea-pig model (2016)
  • 著者名/発表者名: Katagi J, Nakamura Y, Cao X, Ohara H, Honda A, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Sugiyama A
  • 雑誌名: Cardiovasc Toxicol 巻: 16 ページ: 138-146
  • DOI: 10.1007/s12012-015-9322-2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antiviral drug vidarabine possessing cardiac type 5 adenylyl cyclase inhibitory property did not affect cardiohemodynamic or electrophysiological variables in the halothane-anesthetized dogs (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Nakamura Y, Cao X, Ohara H, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Nakazato Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: J Toxicol Sci 巻: 41 ページ: 115-122
  • DOI: DOI: 10.2131/jts.41.115
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Feasible induction of coronary artery vasospasm occurred during cardiac catheterization in a microminipig (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsukura S, Nakamura Y, Ohara H, Cao X, Wada T, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Akasaka Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 78 ページ: 873-876
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of a prostagrandin EP4-receptor agonist ONO-AE1-329 on the left ventricular pressure-volume relationship in the halothane-anesthetized dogs (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Nakamura Y, Ohara H, Cao X, Nomura H, Katagi J, Wada T, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Sugiyama A
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 775 ページ: 130-137
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.02.029
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Electropharmacological effects of amantadine on cardiovascular system assessed with J-Tpeak and Tpeak-Tend analysis in the halothane-anesthetized beagle dogs (2016)
  • 著者名/発表者名: Cao X, Nakamura Y, Wada T, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Sugiyama A
  • 雑誌名: J Toxicol Sci 巻: 41 ページ: 439-447
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intravenous administration of apomorphine does not induce long QT syndrome: experimental evidence from in vivo canine models (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nakamura Y, Cao X, Ohara H, Yamazaki Y, Murayama N, Sugiyama Y, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Yamazaki H, Sugiyama A
  • 雑誌名: Basic Clin Pharmacol Toxicol 巻: 116 ページ: 468-475
  • DOI: 10.1111/bcpt.12343
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cardiohemodynamic and electrophysiological effects of a selective EP4 receptor agonist ONO-AE1-329 in the halothane-anesthetized dogs (2015)
  • 著者名/発表者名: Nomura H, Nakamura Y, Cao X, Honda A, Katagi J, Ohara H, Izumi-Nakaseko H, Satoh Y, Ando K, Sugiyama A
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 761 ページ: 217-225
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.06.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Current situation and future plan in Japanese activity of Kirishima Meeting (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Sugiyama
  • 学会等名: Safety Pharmacology Society, 15th annual meeting
  • 発表場所: プラハ、チェコ共和国
  • 年月日: 2015-10-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 薬物性不整脈 (2015)
  • 著者名/発表者名: 杉山篤
  • 学会等名: 第51回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: ホテル日航東京（東京都港区）
  • 年月日: 2015-07-18
  • 招待講演
• [備考] 東邦大学 教育・研究業績データベース
  • URL: http://gyoseki.toho-u.ac.jp/thuhp/KgApp?kozac=22002900&year=2015