| 研究課題/領域番号 |
25460345
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
鈴木 秀典 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30221328)
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| 研究分担者 |
齋藤 文仁 日本医科大学, 医学部, 准教授 (20360175)
坂井 敦 日本医科大学, 医学部, 講師 (30386156)
永野 昌俊 日本医科大学, 医学部, 講師 (60271350)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 発達障害 / 自閉症動物モデル / ミクログリア / microRNA / 扁桃体 / 不安様行動 / セロトニン神経系 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、発達期における脳部位特異的なミクログリア機能が成体の行動異常発現に関与するとの仮説に基づいて、病態モデル動物におけるミクログリア機能についてmicro RNA(miRNA)を中心に検討することを目的とした。発達障害モデルマウスとして、遺伝子工学的に作製されたヒト染色体15q11-q13に相当するマウス染色体領域の父性重複を有する自閉症モデル雄性マウス動物PatDp/+を用いた。ミクログリアの発現変化を指標として、前頭前野、海馬、扁桃体を中心にスクリーニングし、生後7日のPatDp/+マウスの扁桃体基底外側核で、ミクログリア活性化マーカーIba1の発現が低下していた。モデル動物の行動解析では、生後5週時点でのオープンフィールド試験において、不安様行動を示した。すなわち、不安行動に関与する脳部位である扁桃体におけるミクリグリアの変化が病態と関連することが示唆された。さらに電気生理学的解析では、不安行動に関与するセロトニン神経系の細胞体が集蔟する中脳背側縫線核において、野生株に比べ静止膜電位が有意に過分極し、セロトニン神経細胞が低活動状態であった。
ミクログリア機能修飾作用を持つミノサイクリンを生後早期に投与すると、扁桃体基底外側核におけるIba1の発現は対照と同程度に回復し、不安行動も改善した。
本研究を通して、現在有効な治療法が見いだされていない発達障害の1つである自閉症スペクトラム患者に対する早期治療介入において、ミクログリア機能の修飾は有用な治療手段の1つとなり得ると考えられる。しかし、全脳組織を検体としたmiRNAアレイを用いたスクリーニングでは、疾患モデルで有意に変化するmiRNAsは見出せなかったため、現在、ミクログリアにおける変化を特異的に検討できるモデル系での検討を行っている。
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