A20によるcIAP1制御の分子機構と疾患発症における意義

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460356
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 山口 憲孝 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (80399469)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: シグナル伝達 / ユビキチン

研究実績の概要

ユビキチン化修飾酵素A20は、N末端側のOTUドメインとC末端側の７つのZinc finger motif（ZnF）にて構成されており、OTUドメインを介してポリユビキチン分解酵素として働く一方で４番目のZnFを介してユビキチン結合酵素として働く。A20は、これらの酵素活性依存的にシグナル伝達因子の活性化抑制やプロテアソーム分解を導き、炎症反応や細胞増殖・分化を制御する転写因子NF-kBを抑制することが知られている。本研究では、A20が７番目のZnF（ZnF7）を介して別のユビキチン結合酵素cIAP1に結合することを見出し、その意義について解析を行なってきた。これまでに、A20がcIAP1に結合すると、cIAP1によるNF-kB活性化因子NIK のポリユビキチン化が抑制され、NIKが安定化してNF-kBが活性化することを見出した（Scientific Reports 2013）。さらに、ZnF7を介したA20のcIAP1への結合が、炎症性サイトカインTNF-aによる細胞死に対して抑制的に働くことも明らかにした（FEBS Letters 2015）。A20はNF-kB抑制を介して炎症や発癌の抑制因子として働くことが知られているが、本研究により、A20の活性が強すぎてもNIKを介したNF-kB活性化や細胞死抑制が導かれ、炎症や発癌が誘導されることが示唆された。今後は個体レベルの解析を行なって、A20によるcIAP1制御の役割について解析を進めたい。

研究成果

• [雑誌論文] Fyn Accelerates M Phase Progression by Promoting the Assembly of Mitotic Spindle Microtubules. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mai Okamoto, Yuji Nakayama, Ayane Kakihana, Ryuzaburo Yuki, Noritaka Yamaguchi, and Naoto Yamaguchi.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 117 ページ: 894-903
  • DOI: 10.1002/jcb.25373.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Src family kinases maintain the balance between replication stress and the replication checkpoint. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahisa Miura, Yasunori Fukumoto, Mariko Morii, Takuya Honda, Noritaka Yamaguchi, Yuji Nakayama, and Naoto Yamaguchi.
  • 雑誌名: Cell Biology International 巻: 40 ページ: 16-26
  • DOI: 10.1002/cbin.10517.
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Abl-mediated tyrosine phosphorylation of JunB is required for Adriamycin-induced expression of p21. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Yamaguchi, Ryuzaburo Yuki, Sho Kubota, Kazumasa Aoyama, Takahisa Kuga, Yuuki Hashimoto, Takeshi Tomonaga, and Naoto Yamaguchi.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 471 ページ: 67-77
  • DOI: 10.1042/BJ20150372.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The seventh zinc finger motif of A20 is required for the suppression of TNF-α-induced apoptosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Yamaguchi and Naoto Yamaguchi.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 589 ページ: 1369-1375
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.019.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takao Seki, Mami Yamamoto, Yuu Taguch, Mai Miyauchi, Nobuko Akiyama, Noritaka Yamaguchi, Jin Gohda, Taishin Akiyama, and Jun-ichiro Inoue.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 158 ページ: 485-495
  • DOI: 10.1093/jb/mvv064.
  • 査読あり
• [学会発表] c-AblはFOXA1のチロシンリン酸化を介してエストロゲンシグナルを増強する. (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴崎美里, 山口憲孝, 久保田 翔, 青山和正, 中條暖奈, 山口弘美, 山口直人.
  • 学会等名: 第136回日本薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-27
• [学会発表] 乳がんの上皮間葉転換（EMT）におけるFOXA1の機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安斎絵里菜, 柴崎美里, 山田千愛, 森井真理子, 平田健介, 帶刀 隆, 岩澤脩斗, 阿蘇拓也, 山口憲孝, 山口直人.
  • 学会等名: 第136回日本薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-27
• [学会発表] Search for a tyrosine-phosphorylated protein involved in Src-mediated antiapoptosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morii, M., Kubota, S., Honda, T., Aoyama, K., Yuki, R., Kometani, S., Yamaguchi, N.-t.,and Yamaguchi, N.
  • 学会等名: Gordon Research Seminar on DNA Damage, Mutation and Cancer
  • 発表場所: Ventura, USA
  • 年月日: 2016-03-13 – 2016-03-13
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of tyrosine phosphorylation of the pioneer transcription factor FoxA1 in the estrogen signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, N.-t., Shibazaki, M., Yamada, C., Anzai, R., and Yamaguchi, N.
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology, Nuclear Receptors
  • 発表場所: Snowbird, USA
  • 年月日: 2016-01-13 – 2016-01-13
  • 国際学会
• [学会発表] Src型チロシンキナーゼによる紡錘体安定化分子HURPの局在制御. (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田健介, 山口憲孝, 森井真理子, 米谷詩織, 榎本杏子, 佐藤里香, 武田祐美, 山口直人.
  • 学会等名: 第14回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2015-09-13 – 2015-09-13