免疫疲弊を起こす、病的PD-1発現機構の解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460363
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 竹馬 俊介 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50437208)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 免疫寛容 / Ｔ細胞 / 抑制受容体 / がん免疫 / 自己免疫

研究実績の概要

免疫細胞上の抑制レセプターPD-1のノックアウトマウスが自己免疫疾患を発症することから、PD-1による免疫調節機構について解析を進めている。自己寛容に必須であるPD-1が、幾つかの病態にはマイナスに働くという例が注目されている。例えばがんや慢性ウイルス感染といった、長期的な免疫反応を伴う疾患においては、T 細胞がPD-1 の非常に高い発現を呈し、エフェクターサイトカインを産生する能力を失った「疲弊T細胞」へと変化していく。標的となるがんや感染細胞には、PD-1 の生理的リガンドが高発現していることから、がんやウイルスは、PD-1 を利用して宿主から免疫逃避している、とも考えられる。本研究では、①既存の免疫関連遺伝子欠損マウスや②新規作成マウスモデルを用いて、PD-1の高発現を起こす要因と、ひいてはPD-1高発現の、免疫疲弊成立における意義を解析することを目的としている。①の研究においては、無処置マウスにおいてPD-1の発現を負に制御していると考えられるサイトカインを見出し、このレセプターのＫＯマウスがＰＤ－１の高発現を起こすことを見出した。当該サイトカインは、欠損によってＴ細胞数の大幅な減少を起こすが、この減少に伴ってＰＤ－１の発現が増加することがわかった。②について、ＰＤ－１遺伝子にGFP-CRE遺伝子をレポーターとして連結した新規マウスを作成した。このマウスでは、Ｔ細胞の活性化でＰＤ－１が上昇すると、それに伴ってＧＦＰレポーターの上昇が見られ、ＰＤ－１を生理的に高発現する腸管パイエル板のＴ細胞でもっとも高いレポーター遺伝子の発現が見られた。
これとは別に、PD-1とFoxP3遺伝子の強調により、致死的な自己免疫疾患の発症抑制が起こることを見出し、現在論文投稿中である。

研究成果

• [雑誌論文] Basics of PD-1 in self-tolerance, infection, and cancer immunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Chikuma
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: Feb 10 ページ: Epub
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Innate-like function of memory Th17 cells for enhancing endotoxin-induced acute lung inflammation through IL-22. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi R, Chikuma S, Shichita T, Morita R, Sekiya T, Ouyang W, Ueda T, Seki H, Morisaki H, Yoshimura A
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: Dec 8 ページ: Epub
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T, Minami M, Kawaguchi A, Murayama T, Kanai M, Mori Y, Matsumoto S, Chikuma S, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Yamaguchi K, Ueda A, Hosoe Y, Morita S, Yokode M, Shimizu A, Honjo T, Konishi I
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 33 ページ: 4015-22
  • DOI: doi: 10.1200/JCO.2015.62.3397.
  • 査読あり