新規脂質メディエーター・12-HHTの生理機能と病態における役割の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460374
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥野 利明 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60361466)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 生理活性脂質 / GPCR / BLT2 / 12-HHT

研究実績の概要

研究代表者は、12(S)-ヒドロキシエノイック酸(12-HHT)がGタンパク質共役型受容体であるBLT2の内在性リガンドであることを発見し(Okuno J. Exp. Med. 2008)、12-HHTの生理機能と病態における役割の解明を目的に研究を行ってきた。12-HHTはシクロオキシゲナーゼ(COX-1,COX-2)の代謝物であるプロスタグランジンH2(PGH2)を前駆体として生合成されるが、COX-1とCOX-2はアスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の標的分子であるため、その生理機能の解明が注目されている。
本研究課題において研究代表者らは、1) トロンボキサンA合成酵素(TxAS)依存的及び非依存的に12-HHTがPGH2から生合成されること（Matsunobu J. Lipid Res. 2013）、2) 12-HHTが皮膚のケラチノサイトに発現するBLT2を活性化することで細胞遊走を亢進させ、皮膚の創傷治癒を促進すること（Liu J. Exp. Med. 2014）、3) 12-HHTがBLT2/Giタンパク質/p38MAPK経路を介してクローディン-4の発現を誘導することで上皮細胞のバリア機能の維持と強化に関わること(Abe FASEB J. 2016)、4) BLT2が肺炎球菌であるニューモライシン投与による急性肺障害において保護的な役割を有すること（Shigematsu 論文投稿中）を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor type 2 (BLT2) enhances skin barrier function by regulating tight junction proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii, Y, Saeki, K, Liu, M, Sasaki, F, Koga, T, Kitajima, K, Meno, C, Okuno, T, Yokomizo, T.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 30 ページ: 933-47
  • DOI: 10.1096/fj.15-279653
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modulation of leukotriene B4 receptor 1 signaling by receptor for advanced glycation end products, RAGE. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiki, T, Koga, T, Okuno, T, Saeki, K, Yamamoto, Y, Yamamoto, H, Sakaguchi, M, Yokomizo, T.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1096/fj.201500117
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An inhaled phosphodiesterase 4 inhibitor E6005 suppresses pulmonary inflammation in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubota, S, Watanabe, M, Shirato, M, Okuno, T, Higashimoto, I, Machida, K, Yokomizo, T, Inoue, H.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 巻: 768 ページ: 41-48
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.10.013
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] ロイコトリエンB4第一受容体BLT1とRAGEは機能的に相互作用する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 市木貴子, 古賀友紹, 奥野利明, 佐伯和子, 阪口政清, 山本靖彦, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] ロイコトリエンB4第二受容体(BLT2)は角膜創傷治癒を促進する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩本怜, 古賀友紹, 奥野利明, 松田彰, 村上晶, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] CRISPR/Cas9によるロイコトリエンA4水解酵素欠損マウスの作製. (2015)
  • 著者名/発表者名: 古賀 友紹, 奥野 利明, 佐伯 和子, 中村衣里, 多田昇弘, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] ロイコトリエンB4第一受容体(BLT1)とFLAGタグに対するマウス単クローン抗体のヒトキメラ化. (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田恒基, 佐々木文之, 上野あゆみ, 佐伯和子, 奥野利明, 古賀友紹, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] ロイコトリエンB4第二受容体BLT2は急性肺傷害時に肺保護作用を発揮する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 重松美沙子, 古賀友紹, 佐伯和子, 奥野利明, 外須美夫, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Pneumolysin誘導性急性肺傷害におけるBLT2の肺保護作用. (2015)
  • 著者名/発表者名: 重松美沙子, 古賀友紹, 佐伯和子, 奥野利明, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第12回東京呼吸器リサーチフォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-14 – 2015-11-14
• [学会発表] 変形性膝関節症患者における関節内酸化ストレスとω3不飽和脂肪酸の検討. (2015)
  • 著者名/発表者名: 若山貴則, 齋田良知, 小林洋平, 奥野利明, 横溝岳彦, 倉田憲一, 鎌野俊哉, 深作進, 金子和夫, 根本昌幸.
  • 学会等名: 第88回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-22
• [学会発表] 角膜損傷の新規治療薬としての脂質メディエーターの可能性. (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩本怜, 古賀友紹, 奥野利明, 村上晶, 横溝岳彦, 松田彰.
  • 学会等名: 第35回日本眼薬理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-05 – 2015-09-06
• [学会発表] Crucial role of the 12-HHT receptor BLT2 in epidermal wound healing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu M., Saeki K., Okuno T., Koga T., Yokomizo T. Crucial role of the 12-HHT receptor BLT2 in epidermal wound healing.
  • 学会等名: 14th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 発表場所: Budapest
  • 年月日: 2015-07-12 – 2015-07-15
  • 国際学会
• [学会発表] BLT2 protects against mouse acute lung injury caused by a pneumococcal toxin pneumolysin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu M., Koga T., Saeki K., Okuno T., Hoka S., Yokomizo T.
  • 学会等名: 14th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 発表場所: Budapest
  • 年月日: 2015-07-12 – 2015-07-15
  • 国際学会
• [学会発表] ロイコトリエンB4第二受容体 (BLT2) は角膜創傷治癒を促進する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩本怜, 古賀友紹, Liu Min, 奥野利明, 松田彰, 横溝岳彦, 村上晶.
  • 学会等名: 日本眼科学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-19
• [備考] 順天堂大学医学部 生化学第一講座
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/Biochem1/Top.html