| 研究課題/領域番号 |
25460377
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 独立行政法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
前川 利男 独立行政法人理化学研究所, 石井分子遺伝学研究室, 研究員 (90201764)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | ATF-7 / ストレス / Ku70/Ku80 / テロメア / p38シグナル経路 / テロメラーゼ / 炎症 |
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| 研究概要 |
１、 ATF-7蛋白質をHeLa細胞から精製してMAS解析を行った結果、ATF-7はKu70/Ku80と複合体を形成していることが判明した。Atf-7-/- MEFのテロメアの長さは野生型と比較して有意に短いことから、ATF-7のテロメアにおける役割を調べた。その結果、ATF-7はKu70/Ku80及びTERTと複合体を形成して、テロメアに結合し、テロメラーゼTERTをリクルートすることによってテロメアの長さを維持している事が明らかに成った。
２、 ATF-7はATF-2遺伝子ファミリーのメンバーであり、ストレス刺激によってリン酸化されることから、TNFα等のストレスによる影響を調べた。その結果、TNFα等のストレスによってp38が活性化されるとATF-7がリン酸化され、Ku70/Ku80との複合体が解消して、ATF-7がテロメアから放れテロメアの長さが短く成ることが分かった。ATF-7がp38によってリン酸化される部位にAlaを導入した変異体ではストレスによる影響が見られなかった。
３、 これまで、ストレスによってテロメアが短く成り老化が進行する現象は報告されているが、メカニズムは全く不明であった。以上の結果から、ストレスによってテロメアの長さが短くなる現象には、p38のシグナル伝達経路とATF-7が深く関与していると考えられる。
４、 ATF-7 KOマウスは低頻度で顔面に炎症を起こすので、その原因を探った結果、黄色ブドウ球菌の感染によるものであることが判明した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
１、ストレスによってテロメアの長さが短くなる現象には、p38のシグナル伝達経路とATF-7のリン酸化が深く関与していることを明らかにすることができた。
２、また、ATF-7 KOマウスで見られる顔面の腫れは病理検査の結果、腫瘍によるものではなく、炎症であることが判明した。更に、この炎症は黄色ブドウ球菌の感染によるものであることを突き止める事が出来た。
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| 今後の研究の推進方策 |
１、マウス個体において、ストレスがテロメアの長さを短くすることを発見したが、各組織や細胞で感受性が異なるか否かを検討したい。
２、また、様々なストレスによって短く成ったテロメアの長さが、次世代に引き継がれるのかどうかも検討したい。
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