「胃分化」の分子基盤解析に基づく胃発癌ならびに胃癌組織型決定機構の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460381
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山道 信毅 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30463897)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 胃がん / 消化管分化 / 腸上皮化生

研究実績の概要

すでに学術誌に報告したCathepsin E（PLoS One. 2013;8(2):e56766）・MUC5AC（PLoS One. 2014;9(8):e106106）につぐ胃分化マーカーの探索を継続し、候補遺伝子Claudin-18（variant 2）について早期胃癌周囲粘膜・内視鏡切除早期胃癌における発現を免疫染色の解析を行なって、胃分化マーカーであることを確認した。現在、同遺伝子のプロモーター領域の同定、転写制御の解析に取り掛かっている。また、胃癌の病態に大きく関与する「消化管分化の異常」の影響が、小腸～大腸領域の上皮性腫瘍においても関与しているかを解析する付随研究として、非乳頭部十二指腸早期癌・腺腫における臨床病理学的検討を行なったところ、胃型マーカー・腸型マーカーの発現パターンと十二指腸上皮性腫瘍の悪性度・深達度が関連することを発見した（JDDW2014にて報告）。このうち、2014年に発現制御を決定して報告したMUC5ACの発現異常が十二指腸の上皮性腫瘍における重要な臨床マーカーになることが強く示唆される結果が得られ、現在、継続して解析を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Cathpesin Eの胃分化マーカー・胃癌（特に印環細胞癌）マーカーとしての臨床病理学的意義（PLoS One. 2013;8:e56766）、ならびに、MUC5ACのGliによる詳細な転写制御の解明（PLoS One. 2014;9:e106106）と、２つの代表的な胃分化マーカーについての解析を完了し、報告した。現在、第３の候補遺伝子であるClaudin-18（variant 2）の解析に着手するとともに、消化管分化マーカーを別の視点から確認するために、十二指腸上皮性腫瘍の解析を付随研究として行なっている。

今後の研究の推進方策

胃分化マーカーであるClaudin-18（variant 2）の解析を継続するとともに、他の消化管由来悪性腫瘍に対する付随研究を広げてゆく方針である。なお、これまで報告したCathpesin E遺伝子については転写制御が依然として未解明であり、また、MUC5AC遺伝子は発現を制御する転写因子Gliを同定したが、臓器特異性の低いGliと高いMUC5ACの発現の乖離の機序については十分に解析しきれていない。引き続き、こちらについての解析も継続する。

次年度使用額が生じた理由

研究はほぼ予定通り、進行しているが、他の研究資金が獲得できたため、当該助成金に一部、余裕が生じたため、翌年度分への持ち越し額が生じている。ただし、もともとの予定に加えて、付随研究からの大きな発展が得られたため、この解析も並行して行なう予定である。当初の予定通りである胃分化マーカーの解析とともに、他消化管悪性腫瘍（主に十二指腸上皮性腫瘍）の解析を行なうことによって、平成27年度は当初より多くの研究費が必要となり、平成27年（最終年度）で助成金を可不足なく使用する予定である。

次年度使用額の使用計画

当初の計画どおり、胃分化マーカーの探索・発現制御解析と臨床検体を用いた発現解析を継続するとともに、平成27年度はデータの詳細な解析、ならびに、論文の作成・投稿に取り組む予定である。また、付随研究として発展した他消化管悪性腫瘍（主に十二指腸上皮性腫瘍）と消化管分化異常についての解析も、並行して行なう方針である。

研究成果

• [雑誌論文] Associated factors of atrophic gastritis diagnosed by double-contrast upper gastrointestinal barium X-ray radiography: a cross-sectional study analyzing 6,901 healthy subjects in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamichi N, Hirano C, Shimamoto T, Minatsuki C, Takahashi Y, Nakayama C, Matsuda R, Fujishiro M, Konno-Shimizu M, Kato J, Kodashima S, Ono S, Niimi K, Mochizuki S, Tsuji Y, Sakaguchi Y, Asada-Hirayama I, Takeuchi C, Yakabi S, Kakimoto H, Wada R, Mitsushima T, Ichinose M, Koike K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e111359
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111359.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gli regulates MUC5AC transcription in human gastrointestinal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kageyama-Yahara N, Yamamichi N, Takahashi Y, Nakayama C, Shiogama K, Inada K, Konno-Shimizu M, Kodashima S, Fujishiro M, Tsutsumi Y, Ichinose M, Koike K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e106106
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0106106.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of preferable insertion routes for esophagogastroduodenoscopy using ultrathin endoscopes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Niimi K, Fujishiro M, Takahashi Y, Sakaguchi Y, Nakayama C, Minatsuki C, Matsuda R, Hirayama-Asada I, Tsuji Y, Mochizuki S, Kodashima S, Yamamichi N, Ozeki A, Matsumoto L, Ohike Y, Yamazaki T, Koike K.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 20 ページ: 5045-5050
  • DOI: 10.3748/wjg.v20.i17.5045.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An effective technique for delivery of polyglycolic acid sheet after endoscopic submucosal dissection of the esophagus: the clip and pull method. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Tsuji Y, Fujishiro M, Kodashima S, Yamamichi N, Koike K.
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: 46 Suppl 1 UCTN ページ: E44-E45
  • DOI: 10.1055/s-0033-1359125.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Categorization of upper gastrointestinal symptoms is useful in predicting background factors and studying effects and usages of digestive drugs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamichi N, Shimamoto T, Sakaguchi Y, Takahashi Y, Kodashima S, Nakayama C, Minatsuki C, Ono S, Mochizuki S, Matsuda R, Asada-Hirayama I, Niimi K, Fujishiro M, Tsuji Y, Takeuchi C, Kakimoto H, Goto O, Mitsushima T, Koike K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e88277
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088277.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoscopic tissue shielding method with polyglycolic acid sheets and fibrin glue to cover wounds after colorectal endoscopic submucosal dissection (with video). (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Y, Ohata K, Gunji T, Shozushima M, Hamanaka J, Ohno A, Ito T, Yamamichi N, Fujishiro M, Matsuhashi N, Koike K.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc. 巻: 79 ページ: 151-155
  • DOI: 10.1016/j.gie.2013.08.041.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer development based on chronic active gastritis and resulting gastric atrophy as assessed by serum levels of pepsinogen and Helicobacter pylori antibody titer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Kato J, Inoue I, Yoshimura N, Deguchi H, Mukoubayashi C, Oka M, Watanabe M, Enomoto S, Niwa T, Maekita T, Iguchi M, Tamai H, Utsunomiya H, Yamamichi N, Fujishiro M, Iwane M, Takeshita T, Ushijima T, Ichinose M
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 134 ページ: 1445-1457
  • DOI: 10.1002/ijc.28470.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Helicobacter pylori infection is positively associated with gallstones: a large-scale cross-sectional study in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Yamamichi N, Shimamoto T, Mochizuki S, Fujishiro M, Takeuchi C, Sakaguchi Y, Niimi K, Ono S, Kodashima S, Mitsushima T, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 49 ページ: 882-889
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0832-z.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of a new image-enhanced endoscopic technology using band-limited light for detection of esophageal squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kodashima S, Fujishiro M, Ono S, Niimi K, Mochizuki S, Asada-Hirayama I, Konno-Shimizu M, Matsuda R, Minatsuki C, Nakayama C, Takahashi Y, Sakaguchi Y, Yamamichi N, Tanaka C, Koike K.
  • 雑誌名: Dig Endosc. 巻: 26 ページ: 164-171
  • DOI: 10.1111/den.12108.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 非乳頭部十二指腸上皮性腫瘍における臨床病理学的検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 皆月ちひろ, 山道信毅, 稲田健一, 高橋悠, 中山千恵美, 藤城光弘, 小池和彦
  • 学会等名: JDDW2014
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-26 – 2014-10-26
• [学会発表] 胃バリウムＸ線検査（MDL）判定「慢性胃炎」の背景因子の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山道信毅, 光島徹, 小池和彦
  • 学会等名: JDDW2014
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-23
• [学会発表] 腸への分化誘導による胃癌抑制効果の検証 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中山千恵美, 山道信毅, 稲田健一, 高橋悠, 小田島慎也, 藤城光弘, 堤寛, 小池和彦
  • 学会等名: JDDW2014
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-23
• [備考] 東京大学消化器内科消化管グループ
  • URL: http://www.todai-shoukakan.com/
• [備考] 東京大学消化器内科消化管グループ＿108研：基礎研究
  • URL: http://www.todai-shoukakan.com/cont5/33.html