「胃分化」の分子基盤解析に基づく胃発癌ならびに胃癌組織型決定機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460381
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山道 信毅 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30463897)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 胃癌 / 消化管分化 / 腸上皮化生 / 腸分化 / 胃分化

研究実績の概要

胃癌の多くが「胃分化」と「腸分化」の不安定な状態にある腸上皮化生を背景に発症することに注目した本研究では、これまで多くの解析がされてきた「腸分化」ではなく、「胃分化」の機序の解明を目指して本研究を行なった。新たな胃分化マーカーとして、アスパラギン酸プロテアーゼの一種であるCathepsin E（CTSE）を同定し、1) CTSEは、その発現は胃マーカーMUC5ACと正に相関、腸マーカーMUC2と負に相関する優れた胃型分化マーカーであること、2) 同時に極めて優れた胃印環細胞癌のマーカーであり、病理組織学的評価において有用であることを発見し、報告した（PLoS ONE 8:e56766, 2013）。また、代表的な胃型マーカーであるMUC5ACのプロモーター領域を詳細に調べ、a) 13種類の哺乳類の上流塩基配列の比較で、翻訳開始点上流200bpに保存性が高い領域が認められること、b) MUC5AC遺伝子上流の諸欠失変異を用いたルシフェラーゼプロモーターアッセイの結果、翻訳開始点上流125～110 bpがMUC5ACの発現に必須であること、c) この15bpの領域にはGli結合配列が含まれ、クロマチン免疫沈降実験によってGliがこの領域に動員されること、d) 胃癌・大腸癌細胞株にGli1・Gli2を強制発現させるとMUC5ACの発現誘導が認められ、逆にGli1・Gli2をknockdownするとMUC5ACの発現低下が認められることを解明し、報告した（PLoS ONE 9:e106106, 2014）。一方で、胃分化を決定づける分子基盤や消化管癌化との関連については、十分に解明できず、今後の課題として残っているのが現状である。

研究成果

• [雑誌論文] Comparative analysis of upper gastrointestinal endoscopy, double-contrast upper gastrointestinal barium X-ray radiography, and the titer of serum anti-Helicobacter pylori IgG focusing on the diagnosis of atrophic gastritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamichi N, Hirano C, Takahashi Y, Minatsuki C, Nakayama C, Matsuda R, Shimamoto T, Takeuchi C, Kodashima S, Ono S, Tsuji Y, Fujishiro M, Wada R, Mitsushima T, Koike K
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 19 ページ: 670-675
  • DOI: 10.1007/s10120-015-0515-y
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Atrophic gastritis and enlarged gastric folds diagnosed by double-contrast upper gastrointestinal barium X-ray radiography are useful to predict future gastric cancer development based on the 3-year prospective observation (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamichi N, Hirano C, Ichinose M, Takahashi Y, Minatsuki C, Matsuda R, Nakayama C, Shimamoto T, Kodashima S, Ono S, Tsuji Y, Niimi K, Sakaguchi Y, Kataoka Y, Saito I, Asada-Hirayama I, Takeuchi C, Yakabi S, Kaikimoto H, Matsumoto Y, Yamaguchi D, Kageyama-Yahara N, Fujishiro M, Wada R, Mitsushima T, Koike K
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 印刷中 ページ: PMID: 26486508
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gastric polyps diagnosed by double-contrast upper gastrointestinal barium X-ray radiography mostly arise from the Helicobacter pylori-negative stomach with low risk of gastric cancer in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi C, Yamamichi N, Shimamoto T, Takahashi Y, Mitsushima T, Koike K
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 印刷中 ページ: PMID: 26972573
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Scheduled second-look endoscopy is not recommended after endoscopic submucosal dissection for gastric neoplasms (the SAFE trial): a multicentre prospective randomised controlled non-inferiority trial (2015)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki S, Uedo N, Oda I, Kaneko K, Yamamoto Y, Yamashina T, Suzuki H, Kodashima S, Yano T, Yamamichi N, Goto O, Shimamoto T, Fujishiro M, Koike K; SAFE Trial Study Group
  • 雑誌名: GUT 巻: 64 ページ: 397-405
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2014-307552
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Demonstration of the usefulness of epigenetic cancer risk prediction by a multicentre prospective cohort study (2015)
  • 著者名/発表者名: Asada K, Nakajima T, Shimazu T, Yamamichi N, Maekita T, Yokoi C, Oda I, Ando T, Yoshida T, Nanjo S, Fujishiro M, Gotoda T, Ichinose M, Ushijima T
  • 雑誌名: GUT 巻: 64 ページ: 388-396
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2014-307094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trend and risk factors of diverticulosis in Japan: age, gender, and lifestyle/metabolic-related factors may cooperatively affect on the colorectal diverticula formation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamichi N, Shimamoto T, Takahashi Y, Sakaguchi Y, Kakimoto H, Matsuda R, Kataoka Y, Saito I, Tsuji Y, Yakabi S, Takeuchi C, Minatsuki C, Niimi K, Asada-Hirayama I, Nakayama C, Ono S, Kodashima S, Yamaguchi D, Fujishiro M, Yamaji Y, Wada R, Mitsushima T, Koike K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 ページ: e0123688
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0123688
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polyglycolic acid sheets with fibrin glue can prevent esophageal stricture after endoscopic submucosal dissection (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Y, Tsuji Y, Ono S, Saito I, Kataoka Y, Takahashi Y, Nakayama C, Shichijo S, Matsuda R, Minatsuki C, Asada-Hirayama I, Niimi K, Kodashima S, Yamamichi N, Fujishiro M, Koike K
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: 47 ページ: 336-340
  • DOI: 10.1055/s-0034-1390787
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyglycolic acid sheets and fibrin glue decrease the risk of bleeding after endoscopic submucosal dissection of gastric neoplasms (with video) (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Y, Fujishiro M, Kodashima S, Ono S, Niimi K, Mochizuki S, Asada-Hirayama I, Matsuda R, Minatsuki C, Nakayama C, Takahashi Y, Sakaguchi Y, Yamamichi N, Koike K
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc 巻: 81 ページ: 906-912
  • DOI: 10.1016/j.gie.2014.08.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Video of the Month: A Novel Endoscopic Full-Thickness Resection for Early Gastric Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Niimi K, Aikou S, Kodashima S, Yagi K, Oya S, Yamaguchi D, Yamashita H, Yamamichi N, Fujishiro M, Koike K, Seto Y
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 巻: 110 ページ: 1535
  • DOI: doi: 10.1038/ajg.2015.226
  • 査読あり
• [学会発表] 胃Ｘ線検査における萎縮性胃炎・ヒダ肥厚とピロリ菌感染・胃癌発症との関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山道信毅
  • 学会等名: JDDW2015
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 我が国の大腸憩室の疫学的動向、ならびに、生活習慣関連因子との関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山道信毅
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-04-24
• [備考] 東京大学消化器内科消化管グループ：基礎研究、疫学研究
  • URL: http://www.todai-shoukakan.com/cont5/main.html
• [備考] 東京大学消化器内科消化管グループ：臨床研究の紹介
  • URL: http://www.todai-shoukakan.com/cont4/main.html
• [備考] 東京大学消化器内科消化管グループ：108研の基礎研究
  • URL: http://www.todai-shoukakan.com/cont5/33.html
• [備考] 東京大学消化器内科消化管グループ：108研の疫学研究
  • URL: http://www.todai-shoukakan.com/cont5/34.html