細胞膜ドメイン機能を制御するシグナル及び代謝基盤の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460385
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山内 祥生 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任准教授 (00444878)
• 研究分担者: 古川 鋼一 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (80211530)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: がん / 脂質代謝 / シグナル伝達 / 膜ドメイン / コレステロール / スフィンゴ糖脂質

研究実績の概要

細胞膜ドメインは、癌細胞の悪性形質発現に極めて重要な役割を果たしているが、その構築や維持に関する詳細なメカニズムはあまり知られていない。本研究課題は、メラノーマ細胞を中心とする癌細胞における細胞膜ドメイン機能を制御するシグナル及び脂質代謝を中心とした代謝基盤を理解し、悪性腫瘍に対する新しい治療戦略を見いだすことを主な目的としている。
昨年度までの研究で、脂質代謝を制御する主要な転写因子SREBPが膜ドメイン機能やがん細胞の悪性形質の発現に重要な役割を果たしていることを見出した。平成２８年度は、SREBPによって制御されるメバロン酸経路の腫瘍生物学的意義について解析を進めた。その結果、ヒトメラノーマ細胞においてメバロン酸経路の阻害がYAPのコアクティベーター活性を著しく低下させることがin vitro及びin vivoで認められた。YAPはメラノーマを含む多くのがん細胞の悪性形質発現に重要な役割を果たしているシグナル分子であり、SREBPを介した脂質代謝とシグナル伝達との関連性について重要な知見を得ることができた。これらの結果は、２０１６年１２月に開催された第３９回日本分子生物学会年会にて発表された。
そのほか、細胞膜ドメインの重要な構成因子であるガングリオシドに関連する論文をScientific Reports（Yamaguchi, Yamauchi, et al. 2016, 6: 34505）とNature Chemical Biology（Komura et al., 2016, 12: 402-410）に発表した。

研究成果

• [国際共同研究] ダートマス大学/イリノイ大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ダートマス大学/イリノイ大学
• [雑誌論文] Methods for Monitoring ABCA1-Dependent Sterol Release (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Yokoyama S, Chang TY
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1583 ページ: 257-273
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-6875-6_19
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cellular Cholesterol Homeostasis in Alzheimer's Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Chang TY, Yamauchi Y, Hasan M, Chang CC
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1194/jlr.R075630
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Raft-based interactions of gangliosides with a GPI-anchored receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: Komura N, Suzuki KG, Ando H, Konishi M, Koikeda M, Imamura A, Chadda R, Fujiwara TK, Tsuboi H, Sheng R, Cho W, Furukawa K, Furukawa K, Yamauchi Y, Ishida H, Kusumi A, Kiso M.
  • 雑誌名: Nature Cheml Biol 巻: 12 ページ: 402-410
  • DOI: 10.1038/nchembio.2059
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expression analysis of 0-series gangliosides in human cancer cell lines with monoclonal antibodies generated using knockout mice of ganglioside synthase genes (2016)
  • 著者名/発表者名: Bhuiyan RH, Kondo Y, Yamaguchi T, Tokuda N, Ohkawa Y, Hashimoto N, Ohmi Y, Yamauchi Y, Furukawa K, Okajima T, Furukawa K
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 26 ページ: 984-998
  • DOI: 10.1093/glycob/cww049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression levels of ppGalNAc-T13 in lung cancers: Significance in the prognostic diagnosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Nogimori K, Hori T, Kawaguchi K, Fukui T, Mii S, Nakada H, Matsumoto Y, Yamauchi Y, Takahashi M, Furukawa K, Tetsuya O, Yokoi K, Hasegawa Y, Furukawa K
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 49 ページ: 1369-1376
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of B4GALNT1, an essential glycosyltransferase for the synthesis of complex gangliosides, suppresses BACE1 degradation and modulates APP processing (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Yamauchi Y, Furukawa K, Ohmi Y, Ohkawa Y, Zhang Q, Okajima T, Furukawa K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 34505
  • DOI: 10.1038/srep34505
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] ABCA1依存的HDL形成におけるステロール分子特異性と膜ドメイン (2017)
  • 著者名/発表者名: 山内祥生、横山信治，Ta-Yuan Chang
  • 学会等名: 日本農芸化学会2017年度大会
  • 発表場所: 京都女子大学、京都府京都市
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-20
• [学会発表] SREBPプロセシングを阻害する新規低分子量化合物によって明らかになったヒトメラノーマ細胞におけるSREBP依存的なメバロン酸経路の重要性，ポスター (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内祥生，太田晃成，渡邉瑞貴，五十嵐政智，佐藤隆一郎，上杉志成，古川鋼一
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02