TBP-2/Txnipによるインスリン抵抗性機構の解明とケミカルバイオロジー

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460386
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 増谷 弘 京都大学, ウイルス研究所, 准教授 (50252523)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: Txnip / 糖尿病 / 低分子化合物 / インスリン抵抗性 / 癌抑制 / アルファアレスチン / イノベーション / スクリーニング

研究実績の概要

アルファアレスチンファミリーに属する分子thioredoxin interacting protein (Txnip) / thioredoxin binding protein-2 (TBP-2)は高血糖により誘導され、インスリン抵抗性を悪化させる因子である。これまでの研究の実施実績として、糖によるTxnip発現誘導を指標とした低分子化合物スクリーニングにより、糖によるTxnip発現誘導を抑制し、糖の細胞内取り込みを改善する11個の低分子化合物を得た。これらの化合物AおよびBは2型糖尿病モデルマウスob/obにおいて血糖値を低下させる効果を示した。さらに、得られた化合物を用いてこれらの化合物の働くシグナル経路を解析し、Txnip蛋白質の発現制御機構を明らかにした。これはTxnipを応用した新たな糖代謝制御改善薬の開発につながる成果である。
一方、Txnipは癌抑制分子としても働く。プロテオミクス解析により、Txnipと相互作用する分子を同定した。このことによりTxnipの癌抑制における分子機構の解析を進め、新たな抗癌剤開発のための基盤を提供した。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of a Therapeutic Anti-Pan HLA-Class II Monoclonal Antibody That Directly Induces Lymphoma Cell Death via Large Pore Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Nakao A, Abe M, Ohtsuji N, Momose S, Jin H, Arase H, Sugimoto K, Nakauchi Y,Masutani H, Maeda M, Yagita H, Komatsu N, Hino O
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0150496
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A cysteine residue affects the conformational state and neuronal toxicity of mutant SOD1 in mice: relevance to the pathogenesis of ALS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagano, S., Takahashi, Y., Yamamoto, K., Masutani, H., Fujiwara, N., Urushitani, M., Araki, T.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: ２４ ページ: 3427-3439
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv093
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸化ストレスシグナルと酸化ストレス防御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 増谷 弘
  • 雑誌名: 別冊医学のあゆみ、レドックスUPDATE 巻: 1 ページ: 10-14
• [学会発表] thioredoxin interacting proteinによる癌抑制・糖代謝制御とケミカルバイロジー (2016)
  • 著者名/発表者名: 増谷 弘
  • 学会等名: 第11回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-03-17 – 2016-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of glucose metabolism and protein degradation by Txnip in cancer suppression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirata, C.L., Tateiri, K., Mizutani, Y., Ito, S., Masutani, H.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [備考] 京都大学ウイルス研究所感染防御分野増谷研究室
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/MasutaniHP/jp/index.html