癌における染色体維持因子FANCJ発現の意義と新規分子標的癌治療戦略への展開

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460390
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 北尾 洋之 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30368617)
• 研究分担者: 飯森 真人 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20546460) ; 森田 勝 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (30294937) ; 沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 染色体不安定性 / 抗がん剤 / FANCJ / FdUrd / トリフルリジン / ロンサーフ（TFTD,TAS-102）

研究実績の概要

染色体不安定性は発癌や癌の進展の要因であるが、DNA損傷応答や修復機構の異常が原因であることが多い。染色体不安定性症候群ファンコニ貧血の原因遺伝子の１つFANCJは、その欠損により特徴的な染色体不安定性が引き起こされることやBRCA1, MLH1, BLMなどの重要な癌抑制遺伝子と直接会合し機能することが報告されている。このことから、染色体不安定性に伴う発癌や癌の進展において、FANCJの機能異常が深く関与する可能性がある。申請者は大腸癌症例において、FANCJ発現亢進を認める症例があること、またその症例では5-FUを含む術後化学療法の治療成績が不良であることを報告してきた（Nakanishi et al. (2013) Ann Surg Oncol 19:3627-35）。申請者はこれまでに、ニワトリDT40細胞株を用いた遺伝学的手法により、染色体不安定性症候群ファンコニ貧血原因遺伝子FANCJの破壊株を樹立し、抗癌剤シスプラチンや5-FU代謝物に対する細胞応答や感受性について解析を進め、昨年成果報告書においてこのFANCJ破壊株は、5-FU代謝物FdUrdに対してもわずかに感受性を示すこと、その感受性の相補にはFANCJのDNAヘリカーゼ活性、ミスマッチ修復因子MLH1との結合、DNA複製関連因子TopBP1との結合が必要であることを報告した。昨年度は、このことがヒトがん細胞株においても同様の表現型が見られるかについて検証を行った。さらに、2014年に大鵬薬品工業より国内での販売が開始された新規ヌクレオシド型抗腫瘍薬ロンサーフの薬効成分トリフルリジンの作用機序に関する研究を行い、トリフルリジンとFdUrdの作用機序に共通した部分と異なる部分があることを明らかにし、原著論文として発表した（Matsuoka et al. 2015）。

研究成果

• [雑誌論文] Trifluridine Induces p53-Dependent Sustained G2 Phase Arrest with Its Massive Misincorporation into DNA and Few DNA Strand Breaks. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Iimori M, Niimi S, Tsukihara H, Watanabe S, Kiyonari S, Kiniwa M, Ando K, Tokunaga E, Saeki H, Oki E, Maehara Y, Kitao H.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 14(4) ページ: 1004-13.
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0236.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 1,2-Diaminocyclohexane Carrier Ligand in Oxaliplatin Induces p53-Dependent Transcriptional Repression of Factors Involved in Thymidylate Biosynthesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyonari S, Iimori M, Matsuoka K, Watanabe S, Morikawa-Ichinose T, Miura D, Niimi S, Saeki H, Tokunaga E, Oki E, Morita M, Kadomatsu K, Maehara Y, Kitao H.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 14(10) ページ: 2332-42
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0748
  • 査読あり
• [学会発表] The 1,2-diaminocyclohexane carrier ligand in oxaliplatin induces p53-dependent transcriptional repression of factors involved in thymidylate biosynthesis (2015)
  • 著者名/発表者名: 北尾洋之
  • 学会等名: 27th AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 発表場所: Hynes Convention Center, Boston, MA, USA
  • 年月日: 2015-11-05 – 2015-11-09
  • 国際学会
• [学会発表] Cellular response to a fluorinated thymidine analogue trifluridine, a key component of the novel oral antitumor drug TAS-102 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北尾洋之
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Nucleosides, Nucleotides and Oligonucleotides
  • 発表場所: Salva Regina University, Newport, RI, USA
  • 年月日: 2015-06-28 – 2015-07-03
  • 国際学会
• [備考] 九州大学消化器・総合外科（第二外科）
  • URL: http://www.kyudai2geka.com
• [産業財産権] 検出剤、該検出剤を含むキット、被験試料中のＤＮＡに取り込まれたトリフルリジンを検出する方法およびトリフルリジンまたはトリフルリジンを含む抗悪性腫瘍剤の抗腫瘍効果を判定する方法 (2015)
  • 発明者名: 北尾洋之、諸富洋介、木庭守、前原喜彦
  • 権利者名: 北尾洋之、諸富洋介、木庭守、前原喜彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: P519034
  • 出願年月日: 2015-10-08