リン酸化p62とオートファジーが関与するシグナル伝達機構の解明

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460400
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 一村 義信 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 主席研究員 (80400993)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 選択的オートファジー / p62 / Keap1 / Nrf2

研究概要

p62はユビキチン結合ドメインを介して、ユビキチン鎖が結合した変性タンパク質や異常オルガネラの周囲に集積し、それらの標的物とともにオートファジーで選択的に分解されるタンパク質である。オートファジー不全やp62の過剰な発現により、細胞質内にp62は著しく蓄積し、ユビキチンとともに凝集体を形成する。これと類似したp62-ユビキチン陽性凝集体は、癌や神経変性疾患の細胞で認められており、オートファジーによるp62の選択的代謝が細胞の恒常性維持に極めて重要であることを示唆している。
Keap1-Nrf2経路は、転写因子Nrf2の活性化制御機構である。通常、Nrf2はユビキチンライゲースのアダプター蛋白であるKeap1と結合してユビキチン化されることでプロテアソームにより分解不活化されている。しかし、酸化ストレスの環境下では、Nrf2はKeap1から解離し、生体防御に関わる遺伝子の転写を促進することで細胞を保護している。
今回、p62のKeap1結合領域に存在するセリンがリン酸化されるとKeap1との結合親和性が高まり、Keap1-Nrf2の結合を競合的に阻害し、Nrf2を活性化させることを明らかにした。p62のリン酸化は、凝集体の蓄積、変性ミトコンドリアの出現、細菌の侵入といった選択的オートファジーが誘導される条件下で起きていた。すなわち、オートファジーとKeap1-Nrf2経路が連動していることが明らかにされた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

p62のリン酸化の生理的意義と選択的オートファジーの関係を明らかにし、それを論文報告した。

今後の研究の推進方策

p62のリン酸化を制御することは、ある種のガンにおいて、有効な抗ガン治療となり得る。今後、p62のキナーゼとその阻害剤を同定することで、新規抗癌剤の開発へ発展させる予定である。

次年度の研究費の使用計画

消耗品の共有等により経費節減に努めたため
消耗品に使用予定

研究成果

• [雑誌論文] LC3B is indispensable for selective autophagy of p62 but not basal autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Y, Sou YS, Kageyama S, Takahashi T, Ueno T, Tanaka K, Komatsu M, Ichimura Y.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 446 ページ: 309-315
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.02.093.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural determinants in GABARAP required for the selective binding and recruitment of ALFY to LC3B-positive structures. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lystad AH, Ichimura Y, Takagi K, Yang Y, Pankiv S, Kanegae Y, Kageyama S, Suzuki M, Saito I, Mizushima T, Komatsu M, Simonsen A.
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 15 ページ: 557-565
  • DOI: 10.1002/embr.201338003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Y, Waguri S, Sou YS, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee MS, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 51 ページ: 618-631
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.003.
  • 査読あり
• [学会発表] オートファジーとKeap1-Nrf2システムの連動 (2013)
  • 著者名/発表者名: 一村義信
  • 学会等名: 新学術領域「オートファジーの集学的研究：分子基盤から疾患まで」第１回班会議
  • 発表場所: 静岡県掛川市 ヤマハリゾート「つま恋」
  • 年月日: 20131219-20131221
• [学会発表] オートファジーとKeap1-Nrf2システムの接点：その異常と腫瘍増殖 (2013)
  • 著者名/発表者名: 一村義信
  • 学会等名: 第1回 がんと代謝研究会
  • 発表場所: 慶應義塾大学先端生命科学研究所
  • 年月日: 20131030-20131101
• [学会発表] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: 一村義信
  • 学会等名: 第5回 医学研国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所
  • 年月日: 20130710-20130710
  • 招待講演
• [備考] 二つの主要な生体防御機構が連携するしくみを発見
  • URL: http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2013/09/20n96100.htm