| 研究課題/領域番号 |
25460400
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
一村 義信 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 主席研究員 (80400993)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 選択的オートファジー / p62 / Keap1-Nrf2システム |
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| 研究実績の概要 |
p62はユビキチン結合ドメインを介して、ユビキチン鎖が結合した変性タンパク質や異常オルガネラの周囲に集積し、それらの標的物とともにオートファジーで選択的に分解されるタンパク質である。オートファジー不全やp62の過剰な発現により、細胞質内にp62は著しく蓄積し、ユビキチンとともに凝集体を形成する。p62-ユビキチン陽性凝集体は、癌や神経変性疾患の細胞で認められており、選択的オートファジーによるp62の代謝が細胞の恒常性維持に極めて重要である。
Keap1-Nrf2システムは、ストレスに応答した転写因子Nrf2の活性制御機構である。通常状態では、Nrf2はKeap1と相互作用することでユビキチン化を受けプロテアソームで速やかに分解されている。一方、細胞がストレスに暴露されると、Keap1がNrf2から解離するためNrf2が安定化し、生体防御系遺伝子の発現が誘導され、細胞は保護される。
我々は、p62のKeap1結合領域に存在するセリンがリン酸化されるとKeap1との結合親和性が高まり、Keap1-Nrf2の結合を競合的に阻害し、Nrf2を活性化させることを明らかにした。ある種のヒト肝細胞がんでp62の発現が亢進し、リン酸化を受けることで、Nrf2が活性化されていることが見出されている。
したがって、リン酸化p62のリン酸化阻害剤、もしくはリン酸化p62とKeap1との相互作用を阻害する化合物は、新規な抗癌剤の候補となる。本年度は、リン酸化p62とKeap1との相互作用を阻害する化合物を化合物ライブラリーからスクリーニングした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
リン酸化p62とKeap1との結合を阻害する化合物のスクリーニングを進め、候補化合物を同定した。現在、化合物の肝癌細胞への効果を検証し、論文投稿の準備を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
p62のキナーゼは複数存在することが示唆されており、未だそれらの全ては同定されていない、今後、siRNAライブラリーなどを用いた新たなスクリーニング法を利用して研究を着実に推進させる予定である。
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