エーラスダンロス症候群・新規病型の臨床的および分子遺伝学的探索

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460405
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 古庄 知己 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 准教授 (90276311)
• 研究分担者: 三宅 紀子 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40523494) ; 涌井 敬子 信州大学, 学術研究院医学系, 講師 (50324249) ; 福嶋 義光 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (70273084) ; 松本 直通 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (80325638) ; 籏持 淳 獨協医科大学, 医学部, 教授 (90172923)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: エーラスダンロス症候群 / 新規病型 / 結合組織疾患 / 次世代シーケンス / 候補遺伝子解析 / 全エクソーム解析 / 国際情報交換

研究実績の概要

エーラスダンロス症候群（Ehlers-Danlos症候群；EDS）は、皮膚・関節の過伸展性、各種組織の脆弱性を特徴とする先天性疾患の総称であり、6つの大病型およびその他の病型に分類されている。研究代表者らは、これまでに新規病型（D4ST1-deficient EDS；DDEDS）を発見するとともに、既知の病型に属さない症例群が他にも多数存在することを指摘した。「古典型EDS類似の皮膚過伸展性・脆弱性、関節過伸展性・反復性脱臼を呈するが、早期発症重症後側彎および子宮内発育不全を合併する症例群（A）」、「下肢の痙性、発達障害を伴い、急速進行性の経過をたどる関節型EDS類似の症例群（B）」、「血管型EDS類似の血管および腸管脆弱性を有するが、Ⅲ型コラーゲンの異常が検出されない症例群（C）」、「DDEDS類似の症状（先天性多発関節拘縮など）を有するが、CHST14変異が検出されない症例群（D）」などである。
本研究は、全国から収集したEDSを中心とする遺伝性結合組織疾患症例の臨床的分析および次世代シーケンサを用いた網羅的遺伝子解析を通じ、新規EDS病型を発見し、その疾患概念を確立することを目的としている。
平成27年度、独自に構築した一次スクリーニング用次世代シーケンス候補遺伝子解析システム（EDS各病型及び類縁結合組織疾患の原因遺伝子を搭載）を用いた解析を継続・発展させた。これまでに、臨床症状からEDS含め遺伝性結合組織疾患が疑われる168症例を解析し、49症例において病的変異が検出され、Sanger法により確認された。症候群Aに分類されうる症例は4例に増え、全てにCOL5A2遺伝子変異が見出され、重症の古典型EDSサブタイプであることが示唆された。
症候群B、Dの症例に対して、二次スクリーニングである全エクソーム解析を行ったが、病的変異は同定できなかった。

研究成果

• [国際共同研究] Ghent University Hospital(Belgium)
  • 国名: ベルギー
  • 外国機関名: Ghent University Hospital
• [国際共同研究] Leiden University Medical Center/VU University Medical Center/Radboud University(Netherlands)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Leiden University Medical Center/VU University Medical Center/Radboud University
• [国際共同研究] The Hospital for Sick Children(Canada)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: The Hospital for Sick Children
• [国際共同研究] The University of Oklahoma/Miami Children's Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: The University of Oklahoma/Miami Children's Hospital
• [国際共同研究] Innsbruck Medical University(Austria)
  • 国名: オーストリア
  • 外国機関名: Innsbruck Medical University
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 1
• [雑誌論文] A 45-year-old Woman with Ehlers-Danlos Syndrome Caused by Dermatan 4-O-sulfotransferase-1 Deficiency: Implications for Early Ageing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Hasegawa-Murakami Y, Sugiura K, Ono M, Toriyama K, Miyake N, Hatamochi A, Kamei Y, Kosho T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: Epub ahead of print ページ: 1-2
  • DOI: 10.2340/00015555-2390
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dermatan 4-O-sulfotransferase 1-deficient Ehlers-Danlos syndrome complicated by a large subcutaneous hematoma on the back. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mochida K, Amano M, Miyake N, Matsumoto N, Hatamochi A, Kosho T.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: Epub ahead of print ページ: 1-2
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13273
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CHST14/D4ST1 deficiency: New form of Ehlers-Danlos syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kosho T.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 58(2) ページ: 88-99
  • DOI: 10.1111/ped.12878
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aggressive change of a carotid-cavernous fistula in a patient with Ehlers-Danlos syndrome type IV. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kojima A, Saga I, Tomio R, Kosho T, Hatamochi A.
  • 雑誌名: Interv Neuroradiol. 巻: 21(3) ページ: 341-345
  • DOI: 10.1177/1591019915582380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reversible cerebral vasoconstriction syndrome and posterior reversible encephalopathy syndrome in a boy with Loeys-Dietz syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akazawa Y, Inaba Y, Hachiya A, Motoki N, Matsuzaki S, Minatoya K, Morisaki T, Morisaki H, Kosaki K, Kosho T, Koike K.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 巻: 167A(10) ページ: 2435-2439
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.37202
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ehlers-Danlos Syndrome Type IV with Bilateral Pneumothorax. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Wada H, Hajiro T, Nagao T, Ogawa E, Hatamochi A, Tanaka T, Nakano Y.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 54(24) ページ: 3181-3184
  • DOI: 10.2169/internalmedicine
  • 査読あり
• [学会発表] 臨床遺伝って面白い！ 一人一人を大切にする学問の世界へようこそ (2016)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 第36回北陸臨床遺伝研究会
  • 発表場所: 金沢医科大学（石川県川北郡）
  • 年月日: 2016-02-21 – 2016-02-21
  • 招待講演
• [学会発表] Dermatan 4-O-sulfotransferase 1-Deficiency: a new form of Ehlers-Danlos Syndrome characterized by various malformations and progressive multisystem fragility-related manifestations (2015)
  • 著者名/発表者名: Kosho T
  • 学会等名: BMB2015(第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] デルマタン4-O-硫酸基転移酵素1（D4ST1）欠損に基づくエーラスダンロス症候群（DDEDS）の国際共同臨床調査 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己、森崎裕子、川目裕、園田徹、石川健、小林朋子、青木洋子、大浦敏博、河野通浩、持田耕介、森崎隆幸、三宅紀子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-10-14 – 2015-10-17
• [学会発表] Natural history of dermatan 4-O-sulfotransferase 1 (D4ST1)-deficient Ehlers-Danlos Syndrome (DDEDS): from an international collaborative clinical study by the International Consortium for EDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kosho T, Syx D, Van Damme T, Morisaki H, Kawame H, Sonoda T, Hilhorst-Hofstee Y, Maugeri A, Voermans N, Mendoza-Londono R, Wierenga K, Jayakar P, Ishikawa K, Kobayashi T, Aoki Y, Watanabe S, Ohura T, Kono M, Mochida K, Morisaki T, Miyake N, Malfait F.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 65nd Annual Meeting, Baltimore
  • 発表場所: Baltimore Convention Center（米国）
  • 年月日: 2015-10-06 – 2015-10-10
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シーケンスの臨床応用～遺伝性結合組織疾患のパネル解析を中心に～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 第39回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル千葉（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2015-06-26 – 2015-06-28
  • 招待講演
• [学会発表] International Collaborative Study on D4ST1-deficient EDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kosho T
  • 学会等名: 2nd Meeting of the International Ehlers-Danslos Syndrome Consortium
  • 発表場所: Glasgow Convention Center（スコットランド）
  • 年月日: 2015-06-06 – 2015-06-06
  • 国際学会 / 招待講演