心筋イオンチャネル病の遺伝疫学と生殖に関する研究

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460406
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 伊藤 英樹 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (30402738)
• 研究分担者: 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90183938)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: イオンチャネル / 遺伝子 / 変異 / QT延長症候群 / 機能

研究概要

心筋イオンチャネルの遺伝子異常は心臓不整脈の原因のみならず、心臓以外の臓器の変化をきたす場合がある。これは心筋イオンチャネルが多臓器に発現し機能していることの証拠である。心筋カリウムチャネル遺伝子変異によるQT延長症候群に女性が多いことが共同研究者のGuicheney教授らのグループから報告されており、生殖に関与するイオンチャネル群を明らかにし、そのメカニズムを解明することで、遺伝カウンセリングや生殖医療へ応用が期待されるものと考えている。本年は心筋ナトリウムチャネル遺伝子に変異を有するブルガダ症候群の家系調査を行った。ブルガダ症候群は男性患者が全体の9割を占めており、当施設とパリ第6大学の34家系120例のブルガダ症候群の男女差、変異アレルの伝達を検討した。発端者を除外した男性の割合は53%、父親から変異アレルの伝達は54%であり、大きな性差は認めなかった。心筋ナトリウム遺伝子の変異を有するQT延長症候群においても男女差、変異アレルの遺伝子伝達に関して乖離が認められなかった。ブルガダ症候群の原因となる遺伝子変異はloss of function(機能喪失型)タイプの機能変化をおこす一方、QT延長症候群の原因となる変異はgain of function(機能亢進型)タイプの機能変化をきたすが、これらの異なった機能変化を有する疾患群において有意な変異アレルの伝達変化を認めなかったことから、心筋ナトリウム電流は生殖への関与は薄いことが考えられた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

臨床遺伝学的検討に関しては概ね良好である。

今後の研究の推進方策

心筋カリウムチャネルの関与が大きいことが予想されるため、本年度はアンダーセン症候群の家族調査を行う予定である。また、KCNQ1遺伝子変異の機能解析を行い、臨床像と遺伝子伝達、男女差を機能変化毎に検討する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Nonsense-mediated mRNA decay due to a CACNA1C splicing mutation in a patient with Brugada syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama M, Ohno S, Wang Q, Shirayama T, Itoh H, Horie M.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 11 ページ: 629-34
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.12.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exon 3 deletion of RYR2 encoding cardiac ryanodine receptor is associated with left ventricular non-compaction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Omura M, Kawamura M, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Ushinohama H, Makita N, Horie M.
  • 雑誌名: Europace 巻: 16 ページ: 1646-54
  • DOI: 10.1093/europace/eut382.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long QT syndrome type 8: novel CACNA1C mutations causing QT prolongation and variant phenotypes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama M, Wang Q, Kato K, Ohno S, Ding WG, Toyoda F, Itoh H, Kimura H, Makiyama T, Ito M, Matsuura H, Horie M.
  • 雑誌名: Europace 巻: 16 ページ: 1828-37
  • DOI: 10.1093/europace/euu063.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mosaic KCNJ2 Mutation in Andersen-Tawil syndrome: Targeted Deep Sequencing is Useful for the Detection of Mosaicism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Ohno S, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Yoshida Y, Horie M.
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/cge.12357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gain-of-Function KCNH2 Mutations in Patients with Brugada Syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang Q, Ohno S, Ding WG, Fukuyama M, Miyamoto A, Itoh H, Makiyama T, Wu J, Bai J, Hasegawa K, Shinohara T, Takahashi N, Shimizu A, Matsuura H, Horie M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol 巻: 25 ページ: 522-30
  • DOI: 10.1111/jce.12361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac channelopathies associated with infantile fatal ventricular arrhythmias: from the cradle to the bench. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Makiyama T, Wu J, Ding WG, Kimura H, Naiki N, Ohno S, Itoh H, Nakanishi T, Matsuura H, Horie M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol 巻: 25 ページ: 66-73
  • DOI: 10.1111/jce.12270
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel KCNQ1 missense mutation identified in a patient with juvenile-onset atrial fibrillation causes constitutively open IKs channels. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Ohno S, Ashihara T, Itoh H, Ding WG, Toyoda F, Makiyama T, Aoki H, Nakamura Y, Delisle BP, Matsuura H, Horie M.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 11 ページ: 67-75
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.09.073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term Pharmacological Therapy of Brugada Syndrome: Is Attenuation of J waves a Marker of Drug Efficacy? (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Ashihara T, Kimura H, Jo Hikari, Itoh H, Yamamoto T, Aizawa Y, Horie M.
  • 雑誌名: Internal Med 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Kir3.4 mutation causes Andersen-Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kokunai Y, Nakata T, Furuta M, Sakata S, Kimura H, Aiba T, Yoshinaga M, Osaki Y, Nakamori M, Itoh H, Sato T, Kubota T, Kadota K, Shindo K, Mochizuki H, Shimizu W, Horie M, Okamura Y, Ohno K, Takahashi MP.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 ページ: 1058-64
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a KCNQ1 polymorphism acting as a protective modifier against arrhythmic risk in long-QT syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Duchatelet S, Crotti L, Peat RA, Denjoy I, Itoh H, Berthet M, Ohno S, Fressart V, Monti MC, Crocamo C, Pedrazzini M, Dagradi F, Vicentini A, Klug D, Brink PA, Goosen A, Swan H, Toivonen L, Lahtinen AM, Kontula K, Shimizu W, Horie M, George AL Jr, Tregouet DA, Guicheney P, Schwartz PJ.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Genet 巻: 6 ページ: 354-61
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic background of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawamura M, Ohno S, Naiki N, Nagaoka I, Dochi K, Wang Q, Hasegawa K, Kimura H, Miyamoto A, Mizusawa Y, Itoh H, Makiyama T, Sumitomo N, Ushinohama H, Oyama K, Murakoshi N, Aonuma K, Horigome H, Honda T, Yoshinaga M, Ito M, Horie M.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 1705-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] L-type calcium channel mutations in Japanese patients with inherited arrhythmias. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama M, Ohno S, Wang Q, Kimura H, Makiyama T, Itoh H, Ito M, Horie M.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 1534-42
  • 査読あり
• [学会発表] Kir3.4変異はKir2.1に対する抑制作用を通してAndersen-Tawil 症候群を引き起こす (2014)
  • 著者名/発表者名: 田充、殻内洋介、中田智彦、坂田宗平、木村紘美、相庭武司、吉永正夫、大崎裕亮、中森雅之、伊藤秀樹、佐藤貴子、久保田智哉、門田一繁、進藤克郎、望月秀樹、清水渉、堀江稔、岡村康司、大野欽司、高橋正紀
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20140521-20140524
• [学会発表] Both Gain- and Loss-of-Function SCN5A Mutations Associated with Infantile Fatal Ventricular Arrhythmias (2014)
  • 著者名/発表者名: Koichi Kato, Takeru Makiyama, Jie Wu, Wei-Guang Ding, Hiromi Kimura, Nobu Naiki, Seiko Ohno, Hideki Itoh, Toshio Nakanishi, Hiroshi Matsuura, Minoru Horie
  • 学会等名: ACC 2014
  • 発表場所: Washington
  • 年月日: 20140329-20140331
• [学会発表] 後天性QT延長症候群の発症病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤英樹、Crotti Lia、Schwartz J Peter、林研至、中島忠、大野聖子、牧山武、山岸正和、井本敬二、Pascale Guicheney、堀江稔
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20140316-20140318
  • 招待講演
• [学会発表] VerapamilがVF stormに有効であった突発性心室細動の１例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤居祐介、伊藤英樹、服部哲久、小澤友哉、芦原貴司、児玉健二、高橋宏明、福沢綾子、冨田行則、八木典章、松本祐一、内貴乃生、木村紘美、酒井 宏、山本 孝、伊藤 誠、堀江 稔
  • 学会等名: 第75回滋賀県循環器疾患研究会
  • 発表場所: 滋賀
  • 年月日: 20131221-20131221
• [学会発表] short-coupled variant of torsade de pointes の遺伝的背景 (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀本かんな、伊藤英樹、小澤友哉、内貴乃生、冨田行則、藤居祐介、八木典章、服部哲久、木村紘美、芦原貴司、松本祐一、酒井 宏、山本 孝、伊藤 誠、堀江 稔
  • 学会等名: 第116回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20131130-20131130
• [学会発表] The High Prevalence of Early Repolarization in Genotyped Long QT Syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Watanabe H, Ohno S, Itoh H, Makiyama T, Ashihara T, Hayashi H, Horie M.
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2013
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131116-20131120
• [学会発表] Altered splicing of cardiac sodium channel might be responsible for cardiac conduction defects in myotonic dystrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kokunai Y, Kino Y, Li M, Itoh H, Nakamori M, Kimura T, Matsumura T, Fujimura H, Nukina N, Sakoda S, Horie M, Imoto K, Ishiura S, Swanson MS, Charlet-Berguerand N, Takahashi MP.
  • 学会等名: The 9th International Myotonic Dystrophy Consortium
  • 発表場所: Basque, Spain
  • 年月日: 20131016-20131016
• [学会発表] 若年時に診断された催不整脈性右室心筋症・異形成（ARVC/D）患者の臨床的および遺伝的特徴 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大野聖子、福山 恵、長谷川奏恵、木村紘美、伊藤英樹、牧山 武、堀江 稔
  • 学会等名: 第30回日本心電学会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 20131011-20131012
• [学会発表] Phenotypic characterization of three patients with lethal arrhythmia related to KCNH2-R148W missense mutation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Wang Q, Hasegwas K, Itoh H, Makiyama T, Horie M.
  • 学会等名: 6th APHRS & CardioRhythm 2013
  • 発表場所: Hong Kong, China
  • 年月日: 20131003-20131006
• [学会発表] Copy number variation in KCNQ1 gene were frequently identified in the pediatric patients of long QT syndrome and caused exercise related QT prolongation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Fukuyama M, Itoh H, Makiyama T, Horie M.
  • 学会等名: ESC CONGRESS 2013
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands
  • 年月日: 20130831-20130904
• [学会発表] Novel CACNA1C mutations in Long QT syndrome patients- The subtype of Long QT syndrome type 8. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama M, Wang Q, Kato K, Ohno S, Kimura H, Makiyama T, Itoh H, Ito M, Matsuura H, Horie M.
  • 学会等名: Denis Escande Symposium 2013
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands
  • 年月日: 20130830-20130831
• [学会発表] Underlying Mechanisms in Forme Fruste Long QT Syndrome Manifested by Acquired Factors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Itoh H.
  • 学会等名: The 2nd HD Physiology International Symposium
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20130628-20130629
• [学会発表] Exon-3 deletion of RyR2 encoding cardiac ryanodine receptor related to left ventricular non-compaction (LVNC) with ventricular arrhythmia and bradycardia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Omura M, Kawamura M, Kimura H, Itoh H, Makiyama T, Ushinohama H, Makita N, Horie M.
  • 学会等名: EHRA EUROPACE 2013
  • 発表場所: Athens, Greek
  • 年月日: 20130623-20130626
• [学会発表] 心室細動後の12誘導心電図で広範囲なST上昇を認めたJ wave syndromeの一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 冨田行則、服部哲久、伊藤英樹、児玉 健二、福沢綾子、高橋宏明、八木典章、木村紘美、山科 聡、酒井 宏、小澤友哉、山本 孝、伊藤 誠、堀江 稔
  • 学会等名: 第115回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130615-20130615
• [学会発表] KCNH2遺伝子変異による徐脈性QT延長症候群の一家系 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中泉伸彦、伊藤英樹、児玉 浩、富田行則、八木典章、服部哲久、木村紘美、酒井 宏、小澤友哉、山本 孝、伊藤 誠、堀江 稔、椙本 晃
  • 学会等名: 第115回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130615-20130615
• [学会発表] Asymmetry of parental origin in Long QT syndrome. European Human Genetics Conference (2013)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Berthet M, Fressart V, Denjoy I , Maugenre S, Klug D, Mizusawa Y, Makiyama T, Hofman N, Husemann A, Shimizu W, Wilde AA , Schulze-Bahr E, Horie M, du Montcel ST, Guicheney P.
  • 学会等名: European Human Genetics Conference
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 20130608-20130611
• [図書] 見逃すな！薬物中毒と電解質異常. レジデントノート 心電図の読み方トレニーング (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤英樹
  • 総ページ数: 88-94
  • 出版者: 羊土社