心筋イオンチャネル病の遺伝疫学と生殖に関する研究

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460406
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 伊藤 英樹 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (30402738)
• 研究分担者: 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90183938)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: QT延長症候群 / KCNQ1 / 遺伝子

研究実績の概要

遺伝子変異の同定されたQT延長症候群の変異遺伝子の伝達に関する研究が欧州遺伝学会誌に掲載された（Eur J Hum Genet 2015, in press)。各国各家族別の家系調査データは欧州遺伝学会のLeiden Open Variation database (LOVD3.0)に登録された（http://www.lovd.nl/3.0/home）。

日本と欧州3ケ国(フランス、ドイツ、オランダ)による679家系3782例の家系調査を実施した国際共同研究において、先天性QT延長症候群の遺伝子伝達がメンデル遺伝形式から乖離していること確認した。これらの遺伝子伝達は人種に関係なく、日本人、白人で同様に認められた。今回検討した遺伝子はKCNQ1、KCNH2、SCN5A変異遺伝子であるが、特にKCNQ1の変異遺伝子の伝達は母方からの伝達が多く、父方の2倍の頻度であった。機能異常つまり電流抑制が高度だと考えられる変異ほどその傾向は顕著であった。

本研究結果は心筋細胞の再分極に関与するチャネル遺伝子の発現が生殖系細胞にも存在することを示唆するものである。実際KCNQ1とそのサブユニットが生殖系細胞に発現し、その妊娠過程に影響することも国外の施設から報告されている。正常コントロール家系とQT延長症候群家系の3世代における遺伝子伝達の解析から、本現象は受精時における遺伝子伝達の受け渡しではなく、その後の受精卵の発育に関与する可能性を示すものである。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

先天性QT延長症候群の遺伝子伝達情報の集計、調査、公表は終了した。基礎的研究は方針を検討中である。

今後の研究の推進方策

我々は本研究の他に、先天性QT延長症候群タイプ1のKCNQ1遺伝子変異にはhot spotsがあり、国によって特徴があることを報告した(Itoh H, Circ J 2015）。Hot spots別の遺伝子伝達を調査し、哺乳類培養細胞で解析された機能変化との相関を検討する予定である。KCNQ1遺伝子の生殖系細胞への発現状態を確認することは臨床情報から得られた新たな知見を裏付ける重要な検討課題であり、他施設との共同研究を検討していく予定である。

研究成果

• [国際共同研究] UPMC Univ Paris 06/Groupe Hospitalier Pitie－Salpetriere/Hospital Bichat, Cardiology Department(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: UPMC Univ Paris 06/Groupe Hospitalier Pitie－Salpetriere/Hospital Bichat, Cardiology Department
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] University Hospital Munster(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University Hospital Munster
• [国際共同研究] University of Amsterdam(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: University of Amsterdam
• [雑誌論文] Pediatric Cohort With Long QT Syndrome - KCNH2 Mutation Carriers Present Late Onset But Severe Symptoms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ozawa J, Ohno S, Hisamatsu T, Itoh H, Makiyama T, Suzuki H, Saitoh A, Horie M.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 80 ページ: 696-702
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0933
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multigenerational Inheritance of Long QT Syndrome Type 2 in a Japanese Family. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa M, Ohno S, Fujii Y, Ozawa J, Sonoda K, Fukuyama M, Kato K, Kimura H, Itoh H, Hayashi H, Horie M.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 55 ページ: 259-62
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Practical applicability of landiolol, an ultra-short-acting β1-selective blocker, for rapid atrial and ventricular tachyarrhythmias with left ventricular dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Aiba T, Tsujita Y, Itoh H, Wada M, Nakajima I, Ishibashi K, Okamura H, Miyamoto K, Noda T, Sugano Y, Kanzaki H, Anzai T, Kusano K, Yasuda S, Horie M, Ogawa H.
  • 雑誌名: J Arrhythm 巻: 32 ページ: 82-8
  • DOI: 10.1016/j.joa.2015.09.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Updated Diagnostic Criteria for Long QT Syndrome on Clinical Detection of Diseased Patients: Results from Study of Patients Carrying Gene Mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Konno T, Fujino N, Itoh H, Fujii Y, Imi-Hashida Y, Tada H, Tsuda T, Tanaka Y, Saito T, Ino H, Kawashiri M, Ohta K, Horie M, Yamagishi.M.
  • 雑誌名: JACC Clin Electrophysiol 巻: 2 ページ: 279-287
  • DOI: 10.1016/j.jacep.2016.01.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splicing misregulation of SCN5A contributes to cardiac conduction delay and heart arrhythmia in myotonic dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Freyermuth F, Rau F, Kokunai F, Inada S, Itoh H, Nakazawa K, Ashihara T, Wang E, Zimmer T, Furling D, Takahashi M, Charlet N, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 ページ: 11067
  • DOI: 10.1038/ncomms11067
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The genetics underlying acquired long QT syndrome. Impact for genetic screening. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Crotti L, Aiba T, Spazzolini C, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Pedrazzini M, Yamagishi M, Berthet M, Murakami Y, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ, Horie M.
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv695
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Asymmetry of parental origin in Long QT syndrome. Preferential maternal transmission of KCNQ1 variants linked to channel dysfunction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Berthet M, Fressart V, Denjoy I, Maugenre S, Klug D, Mizusawa Y, Makiyama T, Hofman N, Shimizu W, Wilde AAM, Schulze-Bahr E, Horie M, Tezenas du Montcel S, Guicheney P.
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1038/ejhg.2015.257
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Löffler Endocarditis and Lacking Heart. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sawayama Y, Itoh H, Sakai H, Horie M.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.5622
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Common Mutation of Long QT Syndrome Type 1 in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Dochi K, Shimizu W, Denjoy I, Ohno S, Aiba T, Kimura H, Kato K, Fukuyama M, Hasagawa K, Schulze-Bahr E, Guicheney P, Horie M.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 79 ページ: 2026-30
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0342
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Acquired prolongation of QT interval is really “acquired” or genetic disease? (2016)
  • 著者名/発表者名: Itoh H
  • 学会等名: 第63回日本不整脈心電学会学術集会 遺伝性不整脈国際研究シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-17
  • 招待講演
• [学会発表] 滋賀医科大学附属病院におけるアミオダロンによる間質性肺炎 (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Itou H, Ashihara T, Ozawa T, Katou K, Hujii Y, Sakata K, Horie M.
  • 学会等名: アミオダロン研究会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] 完全房室ブロックに伴いTorsade de Pointesを来たし，Tpeak-Tend延長が発作 予測に有効であることが示唆された一例． (2015)
  • 著者名/発表者名: 諸戸礼知安，加藤浩一，藤居祐介，小澤友哉，芦原貴司，伊藤英樹，堀江 稔.
  • 学会等名: 第63回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-09-18 – 2015-09-21
• [学会発表] AKAP9 mutations identified in young patientswith idiopathic ventricular fibrillation or polymorphic ventricular tachycardia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sonoda K, Ohno S, Ichikawa M, Fujii Y, Wang Q, Kato K, Fukuyama M, Ito H, Hayashi H, Horie M
  • 学会等名: ESC CONGRESS
  • 発表場所: England
  • 年月日: 2015-08-29 – 2015-09-02
  • 国際学会
• [学会発表] Nonsense-Mediated mRNA Decay due to a CACNA1C Splicing Mutation in a Patient with Brugada Syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama M, Ohno S, Wang Q, ShirayamaT，Itoh H, Horie M.
  • 学会等名: 第30回日本不整脈学会学術大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] Arrhythmogenic ventricular cardiomyopathy with peculiar ventricular aneurysm and TMEM43 mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa M, Ohno S, Fujii Y, Ozawa J, Sonoda K, Fukuyama M, Kato K, Itoh H,Horie M.
  • 学会等名: EHRA EUROPACE CARDIOSTIM 2015
  • 発表場所: Milan
  • 年月日: 2015-06-21 – 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] 薬剤負荷による遺伝子型の予測が困難であった QT 延長症候群の一例. (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村恵理子、伊藤英樹、藤居祐介、加藤浩一、澤山裕一、八木典章、松本祐一、福山 恵、服部哲久、木村紘美、小澤友哉、芦原貴司、酒井 宏、山本 孝、林 秀樹、福原武久、堀江 稔.
  • 学会等名: 第119回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-06-20
• [学会発表] 慢性心房細動の治療戦略. 自験例と理論的見地から. (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂田憲祐，小澤友哉，芦原貴司，加藤浩一，藤居祐介，服部哲久，伊藤英樹，杉本喜久，堀江 稔.
  • 学会等名: 第30回京滋奈良ハートリズム研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] The genetics underlying the acquired long QT syndrome. Impact on management. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Spazzolini C, Crotti L, Aiba T, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Pedrazzini M, Yamagishi M, Berthet M, Murakami Y, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ, Horie M.
  • 学会等名: The Heart Rhythm Society's 36th Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2015-05-13 – 2015-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] Usefulness of Benchtop Next Generation Sequencer in Research of Inherited Primary Arrhythmia Syndromes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohno S,Fukuyama M,Itoh H,Makiyama T,Horie M.
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [学会発表] Genetics of ventricular fibrillation with short-coupled torsade de pointes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Malorie Blancard, Estelle Gandjbakhch, Fabrice Extramiana, Vincent Probst, Michel Haissaguerre, Hideki Itoh, Pascale Guicheney
  • 学会等名: Printemps de la Cardiologie
  • 発表場所: Dijon
  • 年月日: 2015-04-07 – 2015-04-08
  • 国際学会
• [図書] Electrocardiography A to Z-心電図のリズムと波を見極める. (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤英樹、他
  • 総ページ数: 299
  • 出版者: 日本医師会雑誌特別号
• [図書] 不整脈症候群 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤英樹、他
  • 総ページ数: 204
  • 出版者: 南江堂
• [備考] http://www.shiga-med.ac.jp/~hqmed1/