大腸鋸歯状病変の発癌過程における分子病理学的制御の解明と鑑別診断への応用

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460416
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 仙谷 和弘 広島大学, 医歯薬保健学研究科, 講師 (30508164)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 大腸癌 / 胃癌 / 網羅的遺伝子発現解析 / 大腸鋸歯状病変 / BST2 / 浸潤先進部

研究概要

現在までに、多くの胃癌細胞株や大腸癌細胞株を用いてCAST法による消化管癌の新規診断あるいは治療標的となる癌関連分子の候補を抽出してきた。本年度は、代表的な胃癌細胞株であるMKN-74のCASTライブラリーを作成し、その中でBone Marrow Stromal Antigen 2 (BST2)に注目して、大腸癌における発現とその意義に関する検討を行った。qRT-PCR法では大腸癌の約76%に非癌部組織と比較して2倍以上の高発現を認め、免疫染色でも140例の大腸癌のうち64例(46%)に陽性を示した。臨床病理学的因子との関連ではBST2の発現例は有意にT grade、N grade、M grade、Stageが高い傾向にあり、予後解析でも陽性例は有意に予後不良であった。siRNAを用いて大腸癌細胞株をノックダウンすると浸潤能の低下が認められた。更にBST2の発現はβカテニンの核内集積と有意な相関が見られたが、鋸歯状病変で特に高い発癌は見られなかった。
また、一般に悪性腫瘍では浸潤先進部は中心部と比較して発現分子が異なることが知られているが、今年度は790例の胃癌を用いて3種類の分子の比較を行った。表層部と比較して浸潤先進部ではMMP-7, lamininγ2, EGFRの発現が高く、またそれらの発現はいずれもT grade, N grade, Stageが高い症例に多く、腫瘍の悪性度に大きく寄与していることも明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在までに収集した大腸鋸歯状病変と大腸鋸歯状腺癌を含む大腸腫瘍組織サンプルを用いてトランスクリプトーム解析によって得られた新たな消化管癌関連分子の発現とその意義について検討中である。本年度解析したBST2は特にserrated pathwayに深く関わる分子ではなかったものの、大腸癌における新規治療標的分子としての応用が期待される。複数の候補遺伝子について実際の大腸腫瘍サンプルを用いてその意義について検証する作業は、おおむね順調に進展しているものと考えられる。

今後の研究の推進方策

大腸鋸歯状病変とその癌への進展メカニズムを解明するために、既知の分子のみならず、これまで使用した細胞株以外のCASTライブラリーの構築を行い、定量的RT-PCR法による多数症例の検証を行いながら新規大腸癌関連遺伝子の探索を行う予定である。候補遺伝子が同定でき次第、臨床検体を用いて免疫組織化学的検討を行い、その臨床病理学的パラメーターの解析を行う。さらに候補分子の生物学的機能解析についても解析を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Clinicopathological significance of MMP-7, laminin γ2 and EGFR expression at the invasive front of gastric carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sentani K, Matsuda M, Oue N, Uraoka N, Naito Y, Sakamoto N, Yasui W.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 17 ページ: 412-22
  • DOI: 10.1007/s10120-013-0302-6.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alpha-fetoprotein-producing clear cell carcinoma of the gallbladder with neuroendocrine differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sentani K, Uraoka N, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 巻: 47 ページ: 54-56
  • DOI: 10.1007/s00795-013-0049-5.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Signal peptidase complex 18, encoded by SEC11A, contributes to progression via TGF-α secretion in gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oue N, Naito Y, Hayashi T, Takigahira M, Kawano-Nagatsuma A, Sentani K, Sakamoto N, Zarni Oo H, Uraoka N, Yanagihara K, Ochiai A, Sasaki H, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 33 ページ: 3918-3926
  • DOI: 10.1038/onc.2013.364.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NRD1, which encodes nardilysin protein, promotes esophageal cancer cell invasion through induction of MMP2 and MMP3 expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uraoka N, Oue N, Sakamoto N, Sentani K, Oo HZ, Naito Y, Noguchi T, Yasui W.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 134-140
  • DOI: 10.1111/cas.12316.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-143 regulates collagen type III expression in stromal fibroblasts of scirrhous type gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Sakamoto N, Oue N, Yashiro M, Sentani K, Yanagihara K, Hirakawa K, Yasui W.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 228-235
  • DOI: 10.1111/cas.12329.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-148a is downregulated in gastric cancer, targets MMP7, and indicates tumor invasiveness and poor prognosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Naito Y, Oue N, Sentani K, Uraoka N, Zarni Oo H, Yanagihara K, Aoyagi K, Sasaki H, Yasui W.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 236-243
  • DOI: 10.1111/cas.12330.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of Novel Transmembrane Proteins in Scirrhous-Type Gastric Cancer by the Escherichia coli Ampicillin Secretion Trap (CAST) Method: TM9SF3 Participates in Tumor Invasion and Serves as a Prognostic Factor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oo HZ, Sentani K, Sakamoto N, Anami K, Naito Y, Oshima T, Yanagihara K, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Pathobiology. 巻: 81 ページ: 138-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] New molecular staging with G-factor supplements TNM classification in gastric cancer: a multicenter collaborative research by the Japan Society for Gastroenterological Carcinogenesis G-Project committee. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawada T, Yashiro M, Sentani K, Oue N, Yasui W, Miyazaki K, Kai K, Fushida S, Fujimura T, Ohira M, Kakeji Y, Natsugoe S, Shirabe K, Nomura S, Shimada Y, Tomita N, Hirakawa K, Maehara Y.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: In press ページ: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The search for secreted proteins in prostate cancer by the Escherichia coli ampicillin secretion trap: expression of NBL1 is highly restricted to the prostate and is related to cancer progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Sentani K, Oue N, Ohara S, Teishima J, Anami K, Sakamoto N, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Pathobiology. 巻: 80 ページ: 60-69
  • DOI: 10.1159/000341396.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-155 is a predictive marker for survival in patients with clear cell renal cell carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinmei S, Sakamoto N, Goto K, Sentani K, Anami K, Hayashi T, Teishima J, Matsubara A, Oue N, Kitadai Y, Yasui W.
  • 雑誌名: Int J Urol. 巻: 20 ページ: 468-477
  • DOI: 10.1111/j.1442-2042.2012.03182.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of olfactomedin 4 and claudin-18 in serrated neoplasia of the colorectum: a characteristic pattern is associated with sessile serrated lesion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sentani K, Sakamoto N, Shimamoto F, Anami K, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Histopathology. 巻: 62 ページ: 1018-1027
  • DOI: 10.1111/his.12099.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistin-like molecule β is abundantly expressed in foam cells and is involved in atherosclerosis development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama A, Sakoda H, Oue N, Okubo M, Nakatsu Y, Ono H, Fukushima T, Kamata H, Nishimura F, Kikuchi T, Fujishiro M, Nishiyama K, Aburatani H, Kushiyama S, Iizuka M, Taki N, Encinas J, Sentani K, Ogonuki N, Ogura A, Kawazu S, Yasui W, Higashi Y, Kurihara H, Katagiri H, Asano T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 33 ページ: 1986-1993
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.301546.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sox9 induction, ectopic Paneth cells, and mitotic spindle axis defects in mouse colon adenomatous epithelium arising from conditional biallelic Apc inactivation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Feng Y, Sentani K, Wiese A, Sands E, Green M, Bommer GT, Cho KR, Fearon ER.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 183 ページ: 493-503
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.
  • 査読あり
• [雑誌論文] New molecular staging with G-factors (VEGF-C and Reg IV) by supplementing TNM classification in colorectal cancers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawada T, Yashiro M, Sentani K, Oue N, Yasui W, Miyazaki K, Kai K, Fujita H, Nakamura K, Maeda K, Kakeji Y, Natsugoe S, Shirabe K, Nomura S, Shimada Y, Tomita N, Hirakawa K, Maehara Y.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 30 ページ: 2609-2616
  • DOI: 10.3892/or.2013.2787.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of miR-486 is a potential prognostic factor after nephrectomy in advanced renal cell carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Oue N, Shinmei S, Sentani K, Sakamoto N, Naito Y, Hayashi T, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 1 ページ: 235-240
  • 査読あり
• [学会発表] 腸型粘液形質胃癌で多く発現するHOXA10は予後良好因子である． (2013)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、大上直秀、内藤 寛、坂本直也、Htoo Zarni Oo、浦岡直礼、青柳一彦、佐々木博己、安井 弥
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] 腸型粘液形質胃癌におけるHOXA10の臨床病理学的意義． (2013)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、大上直秀、内藤 寛、坂本直也、浦岡直礼、安井 弥
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130606-20130608
• [図書] 最新胃癌学 分担（スキルス胃癌の分子生物学と発癌機序p615-618） (2014)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 総ページ数: 755
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 胃外科のすべて 分担（切除標本の取り扱いp92-100） (2014)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、安井 弥
  • 総ページ数: 351
  • 出版者: MEDICAL VIEW