大腸鋸歯状病変の発癌過程における分子病理学的制御の解明と鑑別診断への応用

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460416
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 仙谷 和弘 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 講師 (30508164)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 大腸癌 / SPC18 / 前癌病変 / 予後不良 / βカテニン

研究実績の概要

本研究では、これまで多くの消化管癌組織や細胞株を用いて作製した遺伝子データベースのうち、特に大腸鋸歯状病変から発生する大腸癌の制御機構を明らかにするための候補分子の探索を行っている。本年度は、signal peptidase complex 18 (SPC18)に注目して、大腸癌および前癌病変における発現とその意義について検討を行った。免疫組織化学的にSPC18の発現は正常大腸粘膜ではほとんど見られないのに対し、大腸癌では細胞質に染色性が認められ、大腸癌での陽性率は137例中77例(56%)であった。臨床病理学的因子との関連では、SPC18の陽性例は有意に高い病期を示し、予後解析でも陽性例は陰性例と比較して有意に予後不良で、多変量解析ではSPC18の発現はstageと同様、独立した予後不良因子であった。siRNAを用いて大腸癌細胞株(Lovo, DLD-1)のSPC18をノックダウンすると増殖能や浸潤能の有意な低下が認められた。またSPC18の発現はβカテニンの核内集積と有意な相関関係を示し、EGFRやAktのリン酸化に寄与することも明らかとなった。前癌病変である腺腫(conventional adenoma, traditional serrated adenoma, SSA/P)においても種々の程度にSPC18の発現が見られたが、鋸歯状病変であるtraditional serrated adenomaやSSA/Pで特に高い発現は認められなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度解析したSPC18は特にserrated pathwayに深く関与する分子ではなかったものの、大腸癌の進展に関わる種々の分子の制御を行う重要な蛋白であることが明らかとなり、大腸癌における新規治療標的分子としての応用が期待される。多数の消化管癌のサンプルを用いたトランスクリプトーム解析によって得られた候補遺伝子を実際の大腸癌や前癌病変を用いてその意義を検証する作業は、おおむね順調に進展しているものと考えられる。

今後の研究の推進方策

大腸鋸歯状病変から大腸癌へ進展するserrated pathwayでは、通常の大腸癌とは異なり胃型粘液形質を保持しているため、粘液形質を制御する分子の同定が必要と考える。これまで構築したデータベースの中から特に胃型粘液形質と関わる分子を候補とし、定量的RT-PCR法や免疫染色により多数症例の検証を行う予定である。さらに候補分子の生物学的機能解析や既知の分子との比較を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Clinicopathological significance of MMP-7, laminin γ2 and EGFR expression at the invasive front of gastric carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sentani K, Matsuda M, Oue N, Uraoka N, Naito Y, Sakamoto N, Yasui W.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 17 ページ: 412-22
  • DOI: 10.1007/s10120-013-0302-6.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alpha-fetoprotein-producing clear cell carcinoma of the gallbladder with neuroendocrine differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sentani K, Uraoka N, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 巻: 47 ページ: 54-56
  • DOI: 10.1007/s00795-013-0049-5.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Signal peptidase complex 18, encoded by SEC11A, contributes to progression via TGF-α secretion in gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oue N, Naito Y, Hayashi T, Takigahira M, Kawano-Nagatsuma A, Sentani K, Sakamoto N, Zarni Oo H, Uraoka N, Yanagihara K, Ochiai A, Sasaki H, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 33 ページ: 3918-3926
  • DOI: 10.1038/onc.2013.364.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NRD1, which encodes nardilysin protein, promotes esophageal cancer cell invasion through induction of MMP2 and MMP3 expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uraoka N, Oue N, Sakamoto N, Sentani K, Oo HZ, Naito Y, Noguchi T, Yasui W.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 134-140
  • DOI: 10.1111/cas.12316.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-143 regulates collagen type III expression in stromal fibroblasts of scirrhous type gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Sakamoto N, Oue N, Yashiro M, Sentani K, Yanagihara K, Hirakawa K, Yasui W.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 228-235
  • DOI: 10.1111/cas.12329.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-148a is downregulated in gastric cancer, targets MMP7, and indicates tumor invasiveness and poor prognosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Naito Y, Oue N, Sentani K, Uraoka N, Zarni Oo H, Yanagihara K, Aoyagi K, Sasaki H, Yasui W.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 236-243
  • DOI: 10.1111/cas.12330.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of novel transmembrane proteins in scirrhous-type gastric cancer by the Escherichia coli ampicillin secretion trap (CAST) method: TM9SF3 participates in tumor invasion and serves as a prognostic factor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oo HZ, Sentani K, Sakamoto N, Anami K, Naito Y, Oshima T, Yanagihara K, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Pathobiology. 巻: 81 ページ: 138-148
  • DOI: 10.1159/000357821.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of ZDHHC14 promotes migration and invasion of scirrhous type gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oo HZ, Sentani K, Sakamoto N, Anami K, Naito Y, Uraoka N, Oshima T, Yanagihara K, Oue N, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 32 ページ: 403-410
  • DOI: 10.3892/or.2014.3166.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of PRL1 as a novel diagnostic and therapeutic target for castration-resistant prostate cancer by the Escherichia coli ampicillin secretion trap (CAST) method. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinmei S, Sentani K, Hayashi T, Sakamoto N, Goto K, Zarni Oo H, Naito Y, Teishima J, Matsubara A, Oue N, Kuniyasu H, Yasui W.
  • 雑誌名: Urol Oncol. 巻: 32 ページ: 769-778
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2014.03.007.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-145 is a potential prognostic factor of scirrhous type gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Yasuno K, Tagawa H, Sakamoto N, Oue N, Yashiro M, Sentani K, Goto K, Shinmei S, Oo HZ, Yanagihara K, Hirakawa K, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 32 ページ: 1720-1726
  • DOI: 10.3892/or.2014.3333.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oligophrenin-1 is associated with cell adhesion and migration in prostate cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Oue N, Hayashi T, Shinmei S, Sakamoto N, Sentani K, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Pathobiology. 巻: 81 ページ: 190-198
  • DOI: 10.1159/000363345.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Fukutin, identified by Escherichia coli Ampicillin Secretion Trap (CAST) method, participates in tumor progression in gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sentani K, Oo HZ, Shinmei S, Mukai S, Sakamoto N, Naito Y, Goto K, Hattori Y, Uraoka N, Oue N and Yasui
  • 学会等名: The 5th Taiwan-Japan Conjoint Slide Conference of IAP
  • 発表場所: Taipei (台湾)
  • 年月日: 2014-10-25 – 2014-10-26
• [学会発表] 大腸鋸歯状病変におけるolfactomedin4 とclaudin―18の臨床病理学的意義． (2014)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、坂本直也、嶋本文雄、浦岡直礼、服部拓也、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 大腸癌におけるSPC18の発現とその意義． (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部拓也、大上直秀、仙谷和弘、安井 弥
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 大腸癌におけるSPC18の発現とその意義． (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部拓也、大上直秀、仙谷和弘、安井 弥
  • 学会等名: 第33回分子病理学研究会
  • 発表場所: 蔵王
  • 年月日: 2014-07-25 – 2014-07-26
• [学会発表] 大腸鋸歯状腫瘍におけるolfactomedin4とclaudin－18の臨床病理学的意義． (2014)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、坂本直也、浦岡直礼、服部拓也、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [図書] 胃切除標本の取り扱い．胃外科・術後障害研究会・編 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、安井 弥
  • 総ページ数: 92-100頁(分担頁)/352頁(総頁)
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 胃癌の遺伝子異常．外科・術後障害研究会・編 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大上直秀、仙谷和弘、坂本直也、安井 弥
  • 総ページ数: 298-302頁(分担頁)/352頁(総頁)
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 臨床医のための胃がん病理アトラス (2014)
  • 著者名/発表者名: 仙谷和弘、若松雄太、Htoo Zarni Oo、安井 弥
  • 総ページ数: 65-69頁(分担頁)/144頁(総頁)
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] 広島大学大学院医歯薬保健学研究院分子病理学研究室
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/byori1/