| 研究課題/領域番号 |
25460422
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
三上 修治 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20338180)
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| 研究分担者 |
小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (30445407)
水野 隆一 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (60383824)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 腎細胞癌 / 上皮ー間葉転換 / 分子標的薬 / 癌幹細胞 / 治療耐性 |
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| 研究概要 |
近年、転移性腎細胞癌に分子標的治療薬治療が導入され、一定の腫瘍縮小効果が得られているが、多くの症例で治療に対して耐性となる。一方、癌の浸潤・転移には上皮―間葉転換(epithelial-mesenchymal transition: EMT)や癌幹細胞性の獲得が関与していると考えられている。本研究では、分子標的治療薬の使用前後の組織検体を用いて、治療による組織変化、EMT, 癌幹細胞マーカー、血管内皮マーカー等の発現変化を分子病理学的に解析した。
腎細胞癌由来細胞株を用いた予備実験では、腎細胞癌のEMTの誘導因子がtumor necrosis factor-alpha(TNF)であることが確認された。また、TNFは腎細胞癌のEMTの誘導に加え、癌幹細胞マーカーであるCD44発現を誘導することが判明した。そのため、腎細胞癌切除検体におけるTNF、CD44蛋白発現を免疫組織学的に検討したところ、TNF, CD44発現は原発巣の進展度(pT)および組織学的異型度と相関しており、TNF, CD44高発現例は早期に再発し、予後不良であることが統計学的に証明された。術後に分子標的薬スニチニブ治療を施行された症例では、CD44高発現例は早期に治療に耐性となったため、CD44がスニチニブに対する治療耐性マーカーであることが示唆された。また、スニチニブ治療後に切除された転移巣ではCD44が高発現していることも確認された。しかし、単一の施設では症例数は限られているため、現在、多施設共同研究として分子標的治療後組織約80例の解析を進めている。また、近年同定された新生血管の内皮細胞に発現するマーカーであるVASH1発現を調べたところ、腫瘍血管に特異的に発現していることが判明した。同一血管でもVASH1陽性血管内皮細胞と陰性細胞が混在しており、腫瘍血管の異質性が確認された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現在までの研究によりTNFシグナルが腎細胞癌におけるEMT誘導因子と癌幹細胞性獲得の分子機構に重要であることが示された。特にTNFにより誘導されたCD44発現が治療抵抗性に関与していることが示唆された。また、VASH1抗体を用いた免疫染色により腫瘍血管の異質性が確認されたため、VASH1染色により既存の血管内皮マーカーによる検索では不可能であった真の血管新生の活動性を評価することが可能となることも期待される。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は多施設共同研究により多数症例を解析し、統計学的に癌幹細胞マーカーであるCD44発現の意義を証明する予定である。さらに血管内皮細胞の異質性にも着目し、近年同定された血管内皮細胞に特異的に発現する分子であるVASH1発現と分子標的治療の関連についても検討を進める予定である。
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