腎細胞癌の分子標的薬による治療効果の病理学的解析と耐性機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25460422
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 三上 修治 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20338180)
• 研究分担者: 小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30445407) ; 水野 隆一 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (60383824)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 腎細胞癌 / 浸潤 / 転移 / 分子標的治療 / 癌幹細胞 / 上皮－間葉転換

研究実績の概要

腎細胞癌は根治術後でも高率に再発し、悪性度の高い腫瘍である。転移性腎細胞癌には効果的な抗癌化学療法がないため、近年は分子標的薬による治療が行われ一定の腫瘍縮小効果が得られている。しかし、治療開始後約1年で多くの症例で治療耐性が獲得されることが最大の問題である。ADAM17（a disintegrin and metalloproteinase17）はTNF-alpha (tumor necrosis factor-alpha)等の膜タンパク質をシェディングすることでがん細胞の増殖・浸潤・転移に関わると考えられている。本研究では、TNF-alphaが腎細胞がん細胞株（786-OおよびACHN）のE-cadherin発現抑制とmatrix metalloproteinase-9発現上昇によりがん細胞の浸潤能を高め、がん幹細胞マーカーであるCD44発現を誘導することを明らかにした。また、786-OのADAM17発現をsiRNAにより抑制するとがん細胞の遊走能と浸潤能が低下した。腎細胞がん切除検体では、ADAM17、TNF-alpha、CD44発現は原発巣の進展度、遠隔転移、組織学的異型度と相関しており、これらの分子を高発現している症例は早期に再発し予後不良であった。また、vascular endothelial growth factor receptorシグナルを阻害する分子標的薬スーテント治療後に残存している治療耐性がん細胞はADAM17、TNF-alpha、CD44を高発現していた。以上のデータより、ADAM17/TNF-alpha/CD44経路は、腎細胞がんの増殖・浸潤・転移に重要な役割を果たすのみならず、スーテント等の分子標的薬に対する治療耐性に関わっていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid activates Arf6 to promote the mesenchymal malignancy of renal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Mikami S, Sugino H, Yoshikawa A, Hashimoto A, Onodera Y, Furukawa S, Handa H, Oikawa T, Okada Y, Oya M, Sabe H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: ７ ページ: 1－１１
  • DOI: 10.1038/ncomms10656.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of TNF-α and CD44 is implicated in poor prognosis, cancer cell invasion, metastasis and resistance to the sunitinib treatment in clear cell renal cell carcinomas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Mizuno R, Kosaka T, Saya H, Oya M, Okada Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 136 ページ: 1504-1514
  • DOI: 10.1002/ijc.29137
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 尿路上皮癌の総合診断学のup to date 病理 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三上修治
  • 学会等名: 日本画像医学会
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-02-26 – 2016-02-26
  • 招待講演