研究課題
基盤研究(C)
コンピュータによるアルゴリズム解析(SYFPEITI)を用いて、EGFRのアミノ酸配列のうちscoreが22以上のアミノ酸配列を腫瘍抗原特異的ヘルパーT細胞が反応しうる可能性があるエピトープペプチドとして同定し、ペプチドを合成した。同時に、同定したEGFRエピトープと相同性の高いHER-2、HER-3、c-Met由来のペプチドを合成した。EGFR875-889ペプチドは、複数のHLA-DRアリル拘束性にヘルパーT細胞を誘導し、腫瘍由来のEGFRタンパク抗原を認識したので、このエピトープペプチドは癌ワクチンペプチドとして有用なpromiscuous epitopeであると考えられた。今回同定したEGFR875-899エピトープと高い相同性を持つアミノ酸配列がその他のHER familyであるHER-2やHER-3、c-Metに存在する事から、EGFR特異的ヘルパーT細胞をHER-2、HER-3またはc-Met由来ペプチドで刺激したところ、一部T細胞はHER-2やHER-3、c-Metペプチドを認識しサイトカイン産生を認めた。またT細胞とHER-2、HER-3またはc-Met陽性腫瘍細胞を共培養したところ、EGFR特異的ヘルパーT細胞はこれらの腫瘍を直接認識できる事が明らかとなった。EGFR阻害薬(エルロチニブもしくはセツキシマブ)で腫瘍を処置したところ、一部の腫瘍で細胞表面上のHLA-DR分子の発現増強を認めた。次に、EGFR阻害薬で前処置した腫瘍とEGFR特異的ヘルパーT細胞を共培養したところ、EGFR阻害薬未処置群に比べサイトカイン産生能及びクローンによる腫瘍傷害活性が上昇した事から、EGFR阻害薬が癌免疫治療の有効なアジュバントとなる可能性が示唆された。
2: おおむね順調に進展している
他のHERファミリーに高い相同性を有する腫瘍抗原ペプチドEGFR875-889を同定し、更にpromiscuous epitopeであることを証明した。また、EGFR阻害薬が腫瘍表面のMHCクラスII分子を増強し、抗原特異的ヘルパーT細胞の反応を増強することに成功した。これは、EGFR阻害薬が癌免疫治療の有効なアジュバントとなる可能性を示唆するもので、EGFRを標的とした免疫治療、分子標的治療の融合とその相乗効果を目指した研究基盤を確立するという本研究目的に十分適うものである。
実際の癌患者生体内で、EGFR875-889エピトープに反応するT細胞がどれくらいの頻度で認められるのかどうかを様々な癌種から検討していきたい。
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Cancer Immunol Immunother
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Br J Cancer.
巻: 109 ページ: 2155-66
10.1038/bjc.2013.577. Epub 2013 Sep 17.
