IgA腎症の扁桃病変におけるIgA産生B細胞の発生機序

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25460451
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 山川 光徳 山形大学, 医学部, 教授 (20183676)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: IgA腎症 / 扁桃組織 / 胚中心 / 濾胞樹状細胞 / IgA / TSLP / TRLP receptor / AID

研究概要

現在まで、30例のIgA腎症と20例の非IgA腎症の扁桃組織を用いて以下のことを明らかにした。
①免疫染色の結果、IgA腎症の扁桃組織ではIgAの過剰産生を生じており、非IgA腎症に比べて、thymic stromal lymphopoietin (TSLP)、TRLP receptor (TSLPR)、activation-induced cytidine deaminase (AID)、transforming growth factor-β1 (TGF-β1)、B cell-activating factor of the TNF family (BAFF)およびa proliferation-inducing ligand (APRIL)の発現増強があり、IgA発現とTSLP発現の間に正の相関性が確認された。同様に、扁桃胚中心から分離した濾胞樹状細胞関連クラスターでも、非IgA腎症に比べて、IgA腎症ではAID、TGF-β1およびBAFFの高発現が確認された。これらの結果は、IgA腎症の扁桃組織におけるIgA産生関連因子の過剰発現を示している。
②免疫二重染色、in situ hybridizationおよび免疫電顕で濾胞樹状細胞でのTSLPとTRLPRの発現を確認した。
③IgA腎症の扁桃組織から分離した胚中心でIgA産生関連因子をRT-PCR法で検討した結果、IgA産生に必須であるAIDとIα-CμのmRNAの発現を確認した。さらに、非IgA腎症に比べて、IgA腎症ではTSLP、TRLPR、AID、TGF-β1 mRNAの発現量が増加していた。蛋白に加えてmRNAレベルでも、IgA産生に関わる因子の過剰発現が確認された。
④扁桃胚中心から分離した濾胞樹状細胞関連クラスターをTSLPで刺激すると、IgA産生が増強され、抗TSLP抗体で減少した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

平成２５年度の計画では、①IgA腎症の扁桃胚中心におけるTSLPの発現、②扁桃胚中心内濾胞樹状細胞によるIgAの捕捉、③胚中心B細胞におけるAIDおよびswitch circle mRNA (Iα-Cμ)の発現の検討、④扁桃胚中心内におけるサイトカインなどの発現について検討する予定であったが、これらについては既に検討済みである。
また、平成26年度以降の計画として、リンパ濾胞内から分離した濾胞樹状細胞、胚中心内樹状細胞とB細胞におけるサイトカイン産生能の解析を実施予定であったが、これについても既に実施済みである。

今後の研究の推進方策

今後、非IgA腎症と比較しながら、IgA腎症における、①摘出扁桃組織の胚中心における濾胞ヘルパーT細胞とIgA産生との関連を評価し、②患者血清中のTSLPおよびTSLPR値の比較検討をELISA法で行う予定である。
現時点における我々の作業仮説では、IgA腎症の扁桃胚中心の濾胞樹状細胞に過剰発現されるTSLPは、TGF-β1, BAFF, AIDの作用を介してIgAの過剰産生を誘導するものと思われる。この仮説を実証する為に、さらに追加実験を行っていく予定である。

次年度の研究費の使用計画

研究計画は予定以上に進み、研究費の執行にも大幅な変更はなかったが、僅かの額（778円）の繰り越しを生じた。
平成26年度の計画に合わせて使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Application of Oxford classification, and overexpression of transforming growth factor-β1 and immunoglobulins in immunoglobulin A nephropathy: correlation with World Health Organization classification of immunoglobulin A nephropathy in a Chinese patient cohort (2014)
  • 著者名/発表者名: Meng H, Zhang L, E X, Ye F, Li H, Han C, Yamakawa M, Jin X
  • 雑誌名: Transl Res 巻: 163 ページ: 8-18
  • DOI: 10.1016/j.trsl.2013.06.007. Epub 2013 Jul 25
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Medium-chain triglyceride supplementation under a low-carbohydrate formula is a promising therapy for adult-onset type II citrullinemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayasaka K, Numakura C, Toyota K, Kakizaki S, Watanabe H, Haga H, Takahashi H, Takahashi Y, Kaneko M, Yamakawa M, Nunoi H, Kato T, Ueno Y, Mori M
  • 雑誌名: Mol Genet Metab Rep 巻: 1 ページ: 42-50
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2013.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IDH2 mutation is frequently observed in giant cell tumor of bone (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Liu X, Oki H, Ogasawara S, Nakamura T, Saidoh N, Tsujimoto Y, Matsuyama Y, Uruno A, Sugawara M, Tsuchiya T, Yamakawa M, Yamamoto M, Takagi M, Kato Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kidney fibrosis is independent of the amount of ascorbic acid in mice with unilateral ureteral obstruction (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida H, Kurahashi T, Saito Y, Otsuki N, Kwon M, Ohtake H, Yamakawa M, Yamada K, Miyata S, Tomita Y, Fujiia J
  • 雑誌名: Free Radical Res 巻: 48 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dendritic cells fused with different pancreatic carcinoma cells induce different T-cell responses (2013)
  • 著者名/発表者名: Andoh Y, Makino N, Yamakawa M
  • 雑誌名: Onco Targets Ther 巻: 6 ページ: 1112
  • DOI: 10.2147/OTT.S37916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myoepithelial carcinoma of the breast with focal rhabdoid features (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtake H, Iwaba A, Kato T, Ohe R, Maeda K, Matsuda M, Izuru K, Morimoto K, Katagiri S, Yamakawa M
  • 雑誌名: Breast J 巻: 19 ページ: 100-103
  • DOI: 10.1111/tbj.12058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent infiltration of S-100 protein+ CCR5+ immature dendritic cells in damaged bile ducts of primary biliary cirrhosis compared to cholangiocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsui H, Ohtake H, Ohe R, Yamakawa M
  • 雑誌名: Pathol Lab Med Int 巻: 5 ページ: 9-19
  • DOI: 10.1111/tbj.12058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of acetylated and dimethylated histone H3 in colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Yamakawa M, Kimura S, Usuba O, Toyono M
  • 雑誌名: Dig Surg 巻: 30 ページ: 249-258
  • DOI: 10.1159/000351444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interdigitating dendritic cell sarcoma and follicular dendritic cell sarcoma: histopathological findings for differential diagnosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtake H, Yamakawa M
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematop 巻: 53 ページ: 179-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isocitrate dehydrogenase 2 mutation is a frequent event in osteosarcoma detected by a multi-specific monoclonal antibody MsMab-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu X, Kato Y, Kaneko MK, Sugawara M, Ogasawara S, Tsujimoto Y, Naganuma Y, Yamakawa M, Tsuchiya T, Takagi M
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 2 ページ: 803-814
  • DOI: 10.1002/cam4.149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraductal papillary neoplasm of the bile duct arising from a background of autoimmune hepatitis: A case report (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Katsumi T, Tomita K, Sato C, Nishise Y, Okumoto K, Watanabe H, Makino N, Ohe R, Yamakawa Y, Kimura W, Ueno Y
  • 雑誌名: J Med Cases 巻: 4 ページ: 654-659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological findings of pemphigus vulgaris showing giant cobblestone-like conjunctival papillae (2013)
  • 著者名/発表者名: Namba H, Narumi M, Sugano A, Murata I, Suzuki T, Yamakawa M, Yamashita H
  • 雑誌名: Case Rep Ophthalmol 巻: 4 ページ: 114-121
  • DOI: 10.1159/000355374
  • 査読あり
• [雑誌論文] 悪性腫瘍との鑑別が困難であった回盲部腸間膜脂肪織炎の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石山智敏、神宮彰、松本秀一、菊地二郎、鈴木知信、山川光徳
  • 雑誌名: 外科 巻: 75 ページ: 1116-1119
  • 査読あり
• [雑誌論文] 鼻背部に生じたリンパ管への分化傾向を示す脈管肉腫の１例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡村賢、川口雅一、上原香子、矢口順子、村田壱大、片桐美之、鈴木民夫、加藤智也、山川光徳
  • 雑誌名: 臨床皮膚科 巻: 67 ページ: 986-990
  • 査読あり
• [学会発表] 膵管内管状乳頭腫瘍の一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 刑部 光正、鈴木俊紀、志田愛実、大竹浩也、山川光徳
  • 学会等名: 第52回日本臨床細胞学会秋期大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(グランキューブ)、大阪
  • 年月日: 20131102-20131103
• [学会発表] 子宮体部重複癌の一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志田愛実、鈴木俊紀、大江倫太郎、加藤智也、刑部光正、大竹浩也、山川 光徳
  • 学会等名: 第52回日本臨床細胞学会秋期大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(グランキューブ)、大阪
  • 年月日: 20131102-20131103
• [学会発表] 悪性リンパ腫疑いの検体取扱いと病理診断 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山川光徳
  • 学会等名: 第15回庄内悪性リンパ腫セミナー
  • 発表場所: 東京第一ホテル鶴岡、鶴岡
  • 年月日: 20130929-20130929
  • 招待講演
• [学会発表] 膵体部腫瘍の一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 刑部光、大江倫太郎、大竹浩也、山川光徳
  • 学会等名: 第77回日本病理学会東北支部学術集会
  • 発表場所: 新潟大学医学部有壬記念館、新潟
  • 年月日: 20130727-20130728
• [学会発表] IgA production in tonsils with IgA nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: 孟宏学、ナイン・イエイ・アウン、加藤智也、刑部光正、大江倫太郎、大竹浩也、山川光徳
  • 学会等名: 第23回日本樹状細胞研究会
  • 発表場所: 京都国際会議場、京都
  • 年月日: 20130717-20130717
• [学会発表] 乳腺組織における筋上皮細胞マーカーとしてのDEC205の有用性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大江倫太郎、樺沢崇充、梁秀蘭、加藤智也、刑部光正、大竹浩也、山川光徳
  • 学会等名: 第102回日本病理学会
  • 発表場所: ロイトン札幌 & さっぽろ芸文館、札幌
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] 狭窄化大動脈弁におけるマクロファージ亜型の分布と石灰化との関連性について (2013)
  • 著者名/発表者名: 大塲栄一、樺澤崇允、大江倫太郎、加藤智也、刑部光正、大竹浩也、水本雅弘、神部良太、前川慶之、金哲樹、内田徹郎、吉村幸浩、貞弘光章、山川光徳
  • 学会等名: 第102回日本病理学会
  • 発表場所: ロイトン札幌 & さっぽろ芸文館、札幌
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] 関節リウマチに合併した胸腺過形成の2例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 梁秀蘭、樺澤崇允、大江倫太郎、加藤智也、西田晶子、刑部光正、大竹浩也、山川光徳
  • 学会等名: 第102回日本病理学会
  • 発表場所: ロイトン札幌 & さっぽろ芸文館、札幌
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] Langerhans細胞肉腫（LCS）からみた樹状細胞腫瘍および類縁疾患鑑別のためのアウトライン (2013)
  • 著者名/発表者名: 中峯寛和、山川光徳、吉野正
  • 学会等名: 第102回日本病理学会
  • 発表場所: ロイトン札幌 & さっぽろ芸文館、札幌
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] Primary cutaneous CD8-positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphomaが疑われた一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大江倫太郎、樺澤崇允、大塲栄一、梁秀蘭、孟宏学、ナイン・イエイ・アウン、加藤智也、刑部光正、大竹浩也、山田真枝子、阿部優子、鈴木民夫、山川光徳
  • 学会等名: 第53回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場、京都
  • 年月日: 20130517-20130518
• [学会発表] 診断に難渋したFollicular dendritic cell の特徴を伴ったFibroblastic reticular cell tumorの1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 馬渕量子、藤尚絵、鶴見寿、二村学、高田尚良、佐藤康晴、吉野正、山川光徳、鬼頭勇輔、竹内保、森脇久隆
  • 学会等名: 第53回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場、京都
  • 年月日: 20130517-20130518
• [図書] 腫瘍病理鑑別診断アトラス、造血器腫瘍 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大竹浩也、山川光徳
  • 総ページ数: 4（185-188）
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 脾・細網内皮系疾患、内科学書：Vol.6 血液・造血器疾患、神経疾患（改訂第8版） (2013)
  • 著者名/発表者名: 山川光徳、三浦偉久男
  • 総ページ数: 7（160-166）
  • 出版者: 中山書店