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リンパ管は末梢組織で血管から漏出した間質液、などを血管系へと環流することにより血液の量や組成を一定に保ち、閉鎖循環系を維持している。リンパ管の形成異常により引き起こされる疾患としてリンパ浮腫があり、国内外で多くの患者がいるにも関わらず、有効な治療法は開発されていない。リンパ管を構成するリンパ管内皮細胞を用いた再生医療的な治療法には期待が集まっているため、リンパ管形成機構の解明は急務である。本課題においてはリンパ管内皮細胞を誘導する因子を同定し，線維芽細胞に導入することでリンパ管内皮細胞(induced lymphatic endothelial cell: iLEC)を作製することを試みてきた。これまでProx1などの複数のリンパ管内皮細胞に発現する転写因子を導入することでPodoplaninなどのリンパ管内皮細胞のマーカーの内因性発現が上昇すること、さらにリンパ管内皮細胞をTGF-βやBMP-9の阻害剤を添加することでリンパ管内皮細胞の増殖と特異マーカーの発現が亢進することを見出してきた。今年度はiLECの分化誘導効率をさらに改善するために必要な転写因子の同定を行った。我々は以前Etsファミリー転写因子であるEts2が、リンパ管内皮細胞の増殖・運動を亢進するVEGF受容体(VEGFR3)の発現を誘導することで、リンパ管新生を亢進することを報告した。一方、リンパ管新生はPDGF受容体によるシグナルによっても亢進することを我々は報告しており、今回同定した因子はPDGF受容体の発現を上昇させることでリンパ管新生を亢進することを見出した。以上の結果から、異なるEtsファミリー因子が協調してリンパ管新生を調節していることが明らかとなり、より効率良くiLECを分化誘導できるようになることが示唆された。
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